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Farmacodinamia
La farmacodinámica estudia los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos en el cuerpo humano, el mecanismo de su acción y la relación entre la concentración del fármaco y su efecto.
La actividad de la mayoría de fármacos cardiovasculares se debe principalmente a la interacción con enzimas, proteínas estructurales o de transporte, canales iónicos, ligandos de receptores hormonales, neuromoduladores y neurotransmisores, así como a la rotura de membranas celulares (anestésicos generales) o reacciones químicas (colestiramina, sustancias fijadoras de colesterol). , activos como compuestos quelatos). La unión de enzimas altera la producción o el metabolismo de sustancias endógenas clave: el ácido acetilsalicílico inhibe irreversiblemente la enzima prostaglandina sintasa (ciclooxigenasa), impidiendo así el desarrollo de una respuesta inflamatoria; Los inhibidores de la ECA previenen la producción de angiotensina II y al mismo tiempo suprimen la degradación de la bradicinina, por lo que aumenta su concentración y aumenta el efecto vasodilatador; Los glucósidos cardíacos inhiben la actividad de H+, K+-ATPasa.
Agonismo y antagonismo
La mayoría de los fármacos actúan como ligandos que se unen a receptores responsables de los efectos celulares. La unión al receptor puede provocar su activación normal (agonista, agonista parcial), bloqueo (antagonista) o incluso acción inversa (agonista inverso o inverso). La unión de un ligando (LG) a un receptor se produce según la ley de acción de masas, y la relación de unión-disociación se puede utilizar para determinar la concentración de equilibrio de los receptores unidos. La respuesta al fármaco depende del número de receptores unidos (ocupación). La relación entre el número de receptores ocupados y el efecto farmacológico suele ser no lineal.
Los principios básicos de la interacción fármaco-receptor se basan en el supuesto de que el agonista interactúa reversiblemente con el receptor y, por tanto, induce su efecto. Los antagonistas se unen a los mismos receptores que los agonistas, pero normalmente no tienen más efecto que interferir con la unión de las moléculas agonistas al receptor y, en consecuencia, suprimir los efectos mediados por este último. Los antagonistas competitivos se unen de forma reversible a los receptores. Si los antagonistas pueden reducir al máximo los efectos de los agonistas, entonces el antagonismo se considera no competitivo o irreversible. La farmacología experimental ha demostrado que algunos bloqueadores de los receptores (BRA) de angiotensina II tipo 1 exhiben efectos irreversibles, pero la importancia clínica de este hallazgo es discutible porque, dentro del rango de dosis recomendado para uso clínico, los efectos irreversibles de los BRA son pequeños o insignificantes. Las concentraciones de agonistas y antagonistas en humanos nunca son tan altas como en el experimento, y los efectos de todos los antagonistas son principalmente de naturaleza competitiva, es decir. reversible.
Especificidad (selectividad) de los fármacos cardiovasculares.
La especificidad de una molécula está determinada por su actividad en un receptor, subtipo de receptor o enzima. Dependiendo del objetivo terapéutico, se puede lograr la especificidad de la acción del fármaco dentro del sistema cardiovascular. Por ejemplo, dado que los canales de calcio dependientes de voltaje tienen sólo un efecto menor sobre el tono de las células del músculo liso venoso, los bloqueadores lentos de los canales de calcio sirven como dilatadores arteriales selectivos.
De manera similar, los agonistas de la vasopresina tienen un efecto vasoconstrictor principalmente en los vasos de los órganos internos, por lo que se utilizan en el tratamiento de la hipertensión portal. Sildenafil (inhibidor de la fosfodiesterasa tipo V) tiene un efecto dilatador sobre el lecho vascular del pene y los pulmones, lo que puede reflejar la expresión de esta enzima en estos lechos vasculares. Además de su presencia en órganos diana, también se encuentran receptores con estructuras similares en otras células y tejidos.
Cuando se activan, conducen al desarrollo de efectos secundarios conocidos: los agonistas de los receptores 5-HT1 y la vasopresina provocan espasmos coronarios, los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo V provocan hipotensión sistémica. Además, a medida que se aumenta la dosis suele producirse una pérdida de especificidad. En la Fig. La Figura 1 muestra una curva dosis-respuesta de un fármaco que actúa sobre dos receptores, pero con diferentes potencias. Bajo la influencia de pequeñas dosis de fármacos, el receptor A se activa específicamente, pero cuando se utilizan dosis altas (el punto donde convergen las curvas), los receptores A y B se activan por igual. La selectividad de las drogas es relativa, no absoluta.
Se espera que los antagonistas cardioselectivos de los receptores β-adrenérgicos (β-bloqueantes) actúen sólo sobre los receptores β1-adrenérgicos cardíacos, pero en dosis altas también pueden afectar los receptores β2-adrenérgicos en los bronquios y los vasos sanguíneos, estimulando así la broncoconstricción y la vasoconstricción. La selectividad de un fármaco se puede expresar como la relación entre las fuerzas de unión relativas de diferentes antagonistas. Es evidente que la terapia dirigida requiere fármacos con un alto grado de selectividad.
La farmacodinámica incluye conceptos sobre los efectos farmacológicos, la localización de la acción y los mecanismos de acción de los fármacos (es decir, ideas sobre cómo, dónde y cómo actúan los fármacos en el cuerpo). La farmacodinamia también incluye el concepto de los tipos de acción de los fármacos.
2.1. EFECTOS FARMACOLÓGICOS, LOCALIZACIÓN Y MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
Los efectos farmacológicos son cambios en la función de órganos y sistemas corporales causados por las drogas. Los efectos farmacológicos de las drogas incluyen, por ejemplo, un aumento de la frecuencia cardíaca, una disminución de la presión arterial, un aumento del umbral de sensibilidad al dolor, una disminución de la temperatura corporal, un aumento de la duración del sueño, la eliminación de delirios y alucinaciones, etc. . Cada sustancia, por regla general, provoca una serie de efectos farmacológicos específicos que le son característicos. Al mismo tiempo, algunos efectos farmacológicos de los medicamentos son útiles; gracias a ellos, los medicamentos se utilizan en la práctica médica (efectos principales),
mientras que otros no se utilizan y, además, son indeseables (efectos secundarios).
Para muchas sustancias se conocen los lugares de acción predominante en el cuerpo, es decir, localización de la acción. Algunas sustancias actúan predominantemente sobre determinadas estructuras del cerebro (antiparkinsonianos, antipsicóticos), otras actúan principalmente sobre el corazón (glucósidos cardíacos).
Gracias a las técnicas metodológicas modernas, es posible determinar la localización de la acción de sustancias no solo a nivel sistémico y orgánico, sino también celular y molecular. Por ejemplo, los glucósidos cardíacos actúan sobre el corazón (nivel de órganos), sobre los cardiomiocitos (nivel celular), sobre Na + -, K + -ATPasa de las membranas de los cardiomiocitos (nivel molecular).
Los mismos efectos farmacológicos pueden provocarse de diferentes formas. Así, existen sustancias que provocan una disminución de la presión arterial al reducir la síntesis de angiotensina II (inhibidores de la ECA), o al bloquear la entrada de Ca 2+ en las células del músculo liso (bloqueadores de los canales de calcio dependientes del voltaje) o al reducir la liberación. de norepinefrina de las terminaciones de los nervios simpáticos (simpaticolíticos). Las formas en que los fármacos provocan efectos farmacológicos se definen como mecanismos de acción.
Los efectos farmacológicos de la mayoría de los fármacos se deben a su acción sobre determinados sustratos moleculares, los llamados "dianas".
Los principales objetivos moleculares de los fármacos incluyen receptores, canales iónicos, enzimas y sistemas de transporte.
Receptores
A. Propiedades y tipos de receptores. Interacción de receptores con enzimas y canales iónicos.
Los receptores son macromoléculas funcionalmente activas o sus fragmentos (principalmente moléculas de proteínas: lipoproteínas, glicoproteínas, nucleoproteínas, etc.). Cuando las sustancias (ligandos) interactúan con los receptores, se produce una cadena de reacciones bioquímicas que conducen al desarrollo de ciertos
efectos farmacológicos. Los receptores sirven como objetivos para ligandos endógenos (neurotransmisores, hormonas, otras sustancias biológicamente activas endógenas), pero también pueden interactuar con sustancias biológicamente activas exógenas, incluidos los fármacos. Los receptores interactúan solo con determinadas sustancias (que tienen una determinada estructura química y orientación espacial), es decir, Tienen selectividad, por eso se llaman receptores específicos.
Los receptores no son estructuras celulares estables y permanentes. Su número puede aumentar debido al predominio de la síntesis de proteínas receptoras o disminuir debido al predominio del proceso de su degradación. Además, los receptores pueden perder su actividad funcional. (desensibilización), Como resultado, cuando el receptor interactúa con el ligando, no se producen reacciones bioquímicas que conduzcan a un efecto farmacológico. Todos estos procesos están regulados por la concentración del ligando y la duración de su efecto sobre los receptores. Con una exposición prolongada al ligando, se desarrolla una desensibilización del receptor y/o una disminución en su número. (regulación hacia abajo), y, por el contrario, la ausencia de un ligando (o una disminución de su concentración) conduce a un aumento en el número de receptores. (regulación positiva).
Los receptores pueden ubicarse en la membrana celular (receptores de membrana) o dentro de las células, en el citoplasma o en el núcleo (receptores intracelulares) (fig. 2-1).
Receptores de membrana. Los receptores de membrana tienen dominios extracelulares e intracelulares. El dominio extracelular contiene sitios de unión para ligandos (sustancias que interactúan con los receptores). Los dominios intracelulares interactúan con proteínas efectoras (enzimas o canales iónicos) o tienen actividad enzimática por sí mismos.
Se conocen tres tipos de receptores de membrana.
1. Receptores directamente acoplados a enzimas. Debido a que el dominio intracelular de estos receptores exhibe actividad enzimática, también se les llama receptores enzimáticos o receptores catalíticos. La mayoría de los receptores de este grupo tienen tirosina quinasa actividad. Cuando un receptor se une a una sustancia, se activa la tirosina quinasa, que fosforila las proteínas intracelulares y, por tanto, cambia su actividad. Estos receptores incluyen receptores de insulina, algunos factores de crecimiento y citocinas. Se conocen receptores directamente asociados con la guanilato ciclasa (cuando se expone al factor natriurético auricular, la guanilato ciclasa se activa y aumenta el contenido de monofosfato de guanosina cíclico en las células).
2. Receptores directamente acoplados a canales iónicos. Consisten en varias subunidades que penetran la membrana celular y forman un canal iónico. Cuando una sustancia se une al dominio extracelular del receptor, se abren canales iónicos, lo que provoca un cambio en la permeabilidad de las membranas celulares a varios iones. Estos receptores incluyen receptores colinérgicos H, receptores del ácido gamma-aminobutírico (GABA) que pertenecen al subtipo A, receptores de glicina y receptores de glutamato.
El receptor colinérgico H consta de cinco subunidades que penetran la membrana celular. Cuando dos moléculas de acetilcolina se unen a dos subunidades α del receptor, se abre un canal de sodio y los iones de sodio ingresan a la célula, lo que provoca la despolarización de la membrana celular (en los músculos esqueléticos, esto conduce a la contracción muscular).
Los receptores GABA A están acoplados directamente a los canales de cloruro. Cuando los receptores interactúan con GABA, los canales de cloruro se abren y los iones de cloro ingresan a la célula, causando
hiperpolarización de la membrana celular (esto conduce a un aumento de los procesos inhibidores en el sistema nervioso central). Los receptores de glicina funcionan de la misma manera. 3. Receptores que interactúan con las proteínas G. Estos receptores interactúan con enzimas y canales iónicos de las células a través de proteínas intermediarias (proteínas G - proteínas de unión a trifosfato de guanosina (GTP)). Cuando una sustancia actúa sobre el receptor, la subunidad α de la proteína G se une al trifosfato de guanosina. En este caso, el complejo proteína G-trifosfato de guanosina interactúa con enzimas o canales iónicos. Normalmente, un receptor está acoplado a varias proteínas G y cada proteína G puede interactuar simultáneamente con varias moléculas de enzima o varios canales iónicos. Como resultado de esta interacción, el efecto se potencia (amplifica).
La interacción de las proteínas G con la adenilato ciclasa y la fosfolipasa C ha sido bien estudiada.
La adenilato ciclasa es una enzima unida a la membrana que hidroliza el ATP. Como resultado de la hidrólisis del ATP, se forma monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), que activa las proteínas quinasas dependientes de AMPc que fosforilan las proteínas celulares. Al mismo tiempo, cambia la actividad de las proteínas y los procesos que regulan. Según su efecto sobre la actividad de la adenilato ciclasa, las proteínas G se dividen en proteínas G s que estimulan la adenilato ciclasa y proteínas Gi que inhiben esta enzima. Un ejemplo de receptores que interactúan con las proteínas G s son los receptores adrenérgicos β 1 (median un efecto estimulante en el corazón de la inervación simpática), y los receptores que interactúan con las proteínas G i son los receptores colinérgicos M 2 (que median un efecto inhibidor sobre el corazón de inervación parasimpática). Estos receptores están localizados en la membrana de los cardiomiocitos.
Cuando se estimulan los receptores adrenérgicos β 1, aumenta la actividad de la adenilato ciclasa y aumenta el contenido de AMPc en los cardiomiocitos. Como resultado, se activa la proteína quinasa, que fosforila los canales de calcio en las membranas de los cardiomiocitos. A través de estos canales, los iones de calcio ingresan a la célula. Aumenta la entrada de Ca 2+ en la célula, lo que conduce a un aumento del automatismo del nódulo sinusal y a un aumento de la frecuencia cardíaca. Los efectos intracelulares en la dirección opuesta se desarrollan tras la estimulación de los receptores colinérgicos M2 de los cardiomiocitos, lo que resulta en una disminución del automatismo del nódulo sinusal y de la frecuencia cardíaca.
G interactúa con la fosfolipasa C q -proteínas, provocando su activación. Un ejemplo de receptores acoplados a G q -Las proteínas son receptores adrenérgicos de las células del músculo liso vascular (que median el efecto sobre los vasos de inervación simpática). Cuando se estimulan estos receptores, aumenta la actividad de la fosfolipasa C. La fosfolipasa C hidroliza el fosfatidilinositol-4,5-difosfato de las membranas celulares para formar la sustancia hidrofílica inositol-1,4,5-trifosfato, que interactúa con los canales de calcio del sarcoplasma celular. retículo y provoca la liberación de Ca 2 + al citoplasma. Con un aumento en la concentración de Ca 2+ en el citoplasma de las células del músculo liso, aumenta la tasa de formación del complejo Ca 2+ -calmodulina, que activa la quinasa de cadena ligera de miosina. Esta enzima fosforila las cadenas ligeras de miosina, lo que facilita la interacción de la actina con la miosina y provoca la contracción del músculo liso vascular.
Los receptores que interactúan con las proteínas G también incluyen receptores de dopamina, algunos subtipos de receptores de serotonina (5-HT), receptores de opioides, receptores de histamina, receptores de la mayoría de las hormonas peptídicas, etc.
Receptores intracelulares Son proteínas citosólicas o nucleares solubles que median el efecto regulador de sustancias. para la transcripción del ADN. Los ligandos de los receptores intracelulares son sustancias lipófilas (hormonas esteroides y tiroideas, vitaminas A, D).
La interacción de un ligando (por ejemplo, glucocorticoides) con receptores citosólicos provoca su cambio conformacional, como resultado de lo cual el complejo sustancia-receptor se mueve hacia el núcleo celular, donde se une a ciertas partes de la molécula de ADN. Hay un cambio (activación o represión) en la transcripción de genes que codifican la síntesis de diversas proteínas funcionalmente activas (enzimas, citocinas, etc.). Un aumento (o disminución) en la síntesis de enzimas y otras proteínas provoca cambios en los procesos bioquímicos en la célula y la aparición de efectos farmacológicos. Así, los glucocorticoides, al activar genes responsables de la síntesis de enzimas de gluconeogénesis, estimulan la síntesis de glucosa, lo que contribuye al desarrollo de la hiperglucemia. Como resultado de la inhibición de genes que codifican la síntesis de citoquinas, moléculas de adhesión intercelular, ciclooxigenasa, los glucocorticoides tienen un efecto inmunosupresor y antiinflamatorio. Farmacológico
Los efectos de las sustancias cuando interactúan con los receptores intracelulares se desarrollan lentamente (durante varias horas o incluso días).
La interacción con los receptores nucleares es típica de las hormonas tiroideas, las vitaminas A (retinoides) y D. Se ha descubierto un nuevo subtipo de receptores nucleares: Receptores activados por proliferadores de peroxisomas. Estos receptores participan en la regulación del metabolismo de los lípidos y otros procesos metabólicos y son objetivos del clofibrato (un fármaco hipolipemiante).
B. Unión de una sustancia a un receptor. El concepto de afinidad.
Para que un fármaco actúe sobre un receptor, debe entrar en contacto con él. Como resultado, se forma un complejo "sustancia-receptor". La formación de dicho complejo se lleva a cabo mediante enlaces intermoleculares. Hay varios tipos de este tipo de conexiones.
Los enlaces covalentes son el tipo más fuerte de enlaces intermoleculares. Se forman entre dos átomos debido a un par de electrones compartidos. Los enlaces covalentes suelen proporcionar unión irreversible sustancias, sin embargo, no son típicas de la interacción de fármacos con receptores.
Los enlaces iónicos son menos fuertes y surgen entre grupos que llevan cargas opuestas (interacción electrostática).
Los enlaces ion-dipolo y dipolo-dipolo son de naturaleza similar a los enlaces iónicos. En las moléculas de fármacos eléctricamente neutras que entran en el campo eléctrico de las membranas celulares o están rodeadas de iones, se produce la formación de dipolos inducidos. Los enlaces iónicos y dipolares son característicos de la interacción de fármacos con receptores.
Los enlaces de hidrógeno juegan un papel muy importante en la interacción de los fármacos con los receptores. El átomo de hidrógeno es capaz de unir átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre y halógenos. Los enlaces de hidrógeno son débiles, para su formación es necesario que las moléculas estén ubicadas a una distancia de no más de 0,3 nm entre sí.
Los enlaces de Van der Waals son los enlaces más débiles y se forman entre dos átomos cualesquiera si están ubicados a una distancia de no más de 0,2 nm. A medida que aumenta la distancia, estas conexiones se debilitan.
Los enlaces hidrofóbicos se forman cuando moléculas no polares interactúan en un ambiente acuoso.
El término afinidad se utiliza para caracterizar la unión de una sustancia a un receptor.
Afinidad (del lat. affinis- relacionado) - la capacidad de una sustancia para unirse a un receptor, lo que da como resultado la formación de un complejo "sustancia-receptor". Además, el término "afinidad" se utiliza para caracterizar la fuerza de unión de una sustancia a un receptor (es decir, la duración de la existencia del complejo "sustancia-receptor"). Una medida cuantitativa de afinidad como la fuerza de unión de una sustancia a un receptor es Constante de disociación(Kd).
La constante de disociación es igual a la concentración de una sustancia a la que la mitad de los receptores de un sistema determinado están asociados con la sustancia. Este indicador se expresa en mol/l (M). Existe una relación inversamente proporcional entre afinidad y constante de disociación: cuanto menor Kd, mayor es la afinidad. Por ejemplo, si kd la sustancia A es 10 -3 M y la K d de la sustancia B es 10 -10 M, la afinidad de la sustancia B es mayor que la afinidad de la sustancia A.
B. Actividad interna de sustancias medicinales. Concepto de agonistas y antagonistas de receptores.
Las sustancias que tienen afinidad pueden tener actividad intrínseca.
La actividad interna es la capacidad que tiene una sustancia, al interactuar con un receptor, de estimularlo y así provocar determinados efectos.
Dependiendo de la presencia de actividad interna, las drogas se dividen en agonistas Y antagonistas receptores.
Agonistas (del griego. agonistas- rival, agón- pelear) o miméticos- sustancias con afinidad y actividad interna. Al interactuar con receptores específicos, los estimulan, es decir. Provocan cambios en la conformación de los receptores, lo que resulta en una cadena de reacciones bioquímicas y el desarrollo de ciertos efectos farmacológicos.
Los agonistas completos, al interactuar con los receptores, causan el máximo efecto posible (tienen la máxima actividad interna).
Los agonistas parciales, al interactuar con los receptores, provocan un efecto menor que el máximo (no tienen actividad interna máxima).
Antagonistas (del griego. antagonismo- rivalidad, anti- contra, agón- lucha) - sustancias que tienen afinidad, pero carecen de actividad interna. Al unirse a receptores, previenen la acción de agonistas endógenos (neurotransmisores, hormonas) sobre estos receptores. Por lo tanto, los antagonistas también se denominan bloqueadores de receptores. Los efectos farmacológicos de los antagonistas se deben a la eliminación o debilitamiento de la acción de los agonistas endógenos de estos receptores. En este caso se producen efectos opuestos a los de los agonistas. Por tanto, la acetilcolina provoca bradicardia y el antagonista del receptor colinérgico M, la atropina, que elimina el efecto de la acetilcolina en el corazón, aumenta la frecuencia cardíaca.
Si los antagonistas ocupan los mismos sitios de unión que los agonistas, pueden desplazarse entre sí en la unión a los receptores. Este tipo de antagonismo se denomina antagonismo competitivo y los antagonistas se denominan antagonistas competitivos. El antagonismo competitivo depende de la afinidad relativa de las sustancias competidoras por un receptor determinado y su concentración. En concentraciones suficientemente altas, incluso una sustancia con baja afinidad puede desplazar a una sustancia con mayor afinidad de su unión al receptor. Es por eso con antagonismo competitivo, el efecto del agonista puede restaurarse completamente aumentando su concentración en el medio. El antagonismo competitivo se utiliza a menudo para eliminar los efectos tóxicos de las drogas.
Los antagonistas parciales también pueden competir con los agonistas completos por los sitios de unión. Al desplazar a los agonistas completos de la comunicación con los receptores, los agonistas parciales reducen sus efectos y, por lo tanto, pueden usarse en la práctica clínica en lugar de antagonistas. En el tratamiento de la hipertensión se utilizan, por ejemplo, agonistas parciales de los receptores β-adrenérgicos (pindolol), así como antagonistas de estos receptores (propranolol, atenolol).
El antagonismo no competitivo se desarrolla cuando el antagonista ocupa los llamados sitios de unión alostéricos en los receptores (áreas de la macromolécula que no son sitios de unión para el agonista, pero que regulan la actividad del receptor). Los antagonistas no competitivos cambian la conformación del receptor.
de modo que pierden la capacidad de interactuar con los agonistas. Sin embargo, un aumento en la concentración del agonista no puede conducir a una restauración completa de su efecto. El antagonismo no competitivo también ocurre cuando una sustancia se une de manera irreversible (covalente) al receptor.
Algunos fármacos combinan la capacidad de estimular un subtipo de receptor y bloquear otro. Estas sustancias se denominan agonistas-antagonistas (por ejemplo, el butorfanol es un antagonista μ y un agonista de los receptores opioides κ).
Otros objetivos farmacológicos
Otros "objetivos" incluyen canales iónicos, enzimas y proteínas de transporte.
Canales iónicos.Uno de los principales "objetivos" de los fármacos son los canales iónicos dependientes de voltaje que conducen selectivamente Na + , Ca 2+ , K + y otros iones a través de la membrana celular. A diferencia de los canales iónicos activados por receptores, que se abren cuando una sustancia interactúa con un receptor, estos canales están regulados por potenciales de acción (se abren cuando la membrana celular se despolariza). Los fármacos pueden bloquear los canales iónicos dependientes de voltaje y, por tanto, interrumpir el flujo de iones a través de ellos, o activarlos, es decir, favorecer el paso de corrientes iónicas. La mayoría de los fármacos bloquean los canales iónicos.
Los anestésicos locales bloquean los canales de Na+ dependientes de voltaje. Los bloqueadores de los canales de Na + también incluyen muchos fármacos antiarrítmicos (quinidina, lidocaína, procainamida). Algunos fármacos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina) también bloquean los canales de Na + dependientes de voltaje y su actividad anticonvulsiva está asociada con esto. Los bloqueadores de los canales de sodio interrumpen la entrada de Na + a la célula y, por tanto, previenen la despolarización de la membrana celular.
Los bloqueadores de los canales de Ca 2+ (nifedipino, verapamilo, etc.) han demostrado ser muy eficaces en el tratamiento de muchas enfermedades cardiovasculares (hipertensión, arritmias cardíacas, angina). Los iones de calcio participan en muchos procesos fisiológicos: contracción de la musculatura lisa, generación de impulsos en el nódulo sinoauricular y conducción de la excitación a través del nódulo auriculoventricular, agregación plaquetaria, etc. Bloqueadores lentos del calcio
Los canales impiden la entrada de iones de calcio a la célula a través de canales dependientes de voltaje y provocan la relajación de los músculos lisos vasculares, una disminución de la frecuencia cardíaca y la conducción AV y alteran la agregación plaquetaria. Algunos bloqueadores de los canales de calcio (nimodipino, cinarizina) dilatan predominantemente los vasos cerebrales y tienen un efecto neuroprotector (impiden la entrada de exceso de Ca 2+ en las neuronas).
Tanto los activadores como los bloqueadores de los canales de potasio se utilizan como fármacos. Los activadores de los canales de potasio (minoxidil) han encontrado uso como agentes antihipertensivos. Promueven la liberación de iones de potasio de la célula, lo que conduce a la hiperpolarización de la membrana celular y una disminución del tono de los músculos lisos vasculares. El resultado es una disminución de la presión arterial. Los fármacos que bloquean los canales de potasio dependientes de voltaje (amiodarona, sotalol) se utilizan en el tratamiento de las arritmias cardíacas. Impiden la liberación de K + de los cardiomiocitos, por lo que aumentan la duración del potencial de acción y alargan el período refractario efectivo (ERP). El bloqueo de los canales de potasio dependientes de ATP en las células β pancreáticas provoca un aumento de la secreción de insulina; Los bloqueadores de estos canales (derivados de sulfonilurea) se utilizan como agentes antidiabéticos.
Enzimas.Muchas drogas son inhibidores de enzimas. Los inhibidores de la MAO alteran el metabolismo (desaminación oxidativa) de las catecolaminas (norepinefrina, dopamina, serotonina) y aumentan su contenido en el sistema nervioso central. La acción de los antidepresivos: inhibidores de la MAO (por ejemplo, nialamida) se basa en este principio. El mecanismo de acción de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos está asociado con la inhibición de la ciclooxigenasa, como resultado de lo cual disminuye la biosíntesis de prostaglandinas E 2 y I 2 y se desarrolla un efecto proinflamatorio. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (fármacos anticolinesterásicos) previenen la hidrólisis de la acetilcolina y aumentan su contenido en la hendidura sináptica. Los medicamentos de este grupo se utilizan para aumentar el tono de los órganos del músculo liso (tracto gastrointestinal, vejiga) y los músculos esqueléticos.
Sistemas de transporte. Los fármacos pueden actuar sobre los sistemas de transporte (proteínas de transporte) que transportan moléculas de determinadas sustancias o iones a través de las membranas celulares. Por ejemplo, los antidepresivos tricíclicos bloquean las proteínas transportadoras que transportan norepinefrina y serotonina a través de la membrana presináptica.
herida de la terminación nerviosa (bloquea la captación neuronal inversa de noradrenalina y serotonina). Los glucósidos cardíacos bloquean la K + -ATPasa de las membranas de los cardiomiocitos, que transporta Na + desde la célula a cambio de K +.
Hay otros posibles “objetivos” sobre los que pueden actuar los fármacos. Así, los antiácidos neutralizan el ácido clorhídrico del estómago y se utilizan para aumentar la acidez del jugo gástrico (gastritis hiperácida, úlcera gástrica).
Los genes son “objetivos” prometedores para los medicamentos. Con la ayuda de fármacos que actúan de forma selectiva, es posible influir directamente en la función de determinados genes.
2.2. TIPOS DE ACCIÓN DE LAS SUSTANCIAS MEDICINALES
Se distinguen los siguientes tipos de acción: local y resortiva, refleja, directa e indirecta, primaria y secundaria y algunas otras.
El fármaco tiene un efecto local al entrar en contacto con el tejido en el lugar de su aplicación (generalmente la piel o las membranas mucosas). Por ejemplo, con anestesia superficial, el anestésico local actúa sobre las terminaciones de los nervios sensoriales solo en el lugar de aplicación a la membrana mucosa. Para proporcionar una acción local, los medicamentos se prescriben en forma de ungüentos, lociones, enjuagues y parches. Cuando se prescriben algunos medicamentos en forma de gotas para los ojos o los oídos, también se confía en su efecto local. Sin embargo, una cierta cantidad del fármaco generalmente se absorbe desde el lugar de aplicación a la sangre y tiene un efecto general (de resorción). Cuando el fármaco se aplica tópicamente, también es posible un efecto reflejo.
Acción de resorción (del lat. resorbeo- absorber): efectos causados por un fármaco después de su absorción en la sangre o de su introducción directa en un vaso sanguíneo y su distribución en el cuerpo. Con un efecto de resorción, como con uno local, la sustancia puede excitar receptores sensibles y provocar reacciones reflejas.
Acto reflejo. Algunos fármacos son capaces de estimular las terminaciones de los nervios sensoriales de la piel, las membranas mucosas (exteroceptores), los quimiorreceptores vasculares (interorreceptores) y provocar reacciones reflejas en los órganos ubicados lejos del lugar de contacto directo de la sustancia con los receptores sensibles. Un ejemplo de excitación de exteroceptores.
El aceite de mostaza esencial para la piel es la acción de los emplastos de mostaza. La lobelina, cuando se administra por vía intravenosa, excita los quimiorreceptores vasculares, lo que conduce a una estimulación refleja de los centros respiratorio y vasomotor.
El efecto directo (primario) del fármaco sobre el corazón, los vasos sanguíneos, los intestinos y otros órganos se desarrolla mediante la exposición directa a estos órganos. Por ejemplo, los glucósidos cardíacos provocan un efecto cardiotónico (aumento de las contracciones del miocardio) debido a su efecto directo sobre los cardiomiocitos. El aumento de la diuresis provocada por los glucósidos cardíacos en pacientes con insuficiencia cardíaca se debe a un aumento del gasto cardíaco y a una mejora de la hemodinámica. Esta acción, en la que un fármaco cambia la función de algunos órganos al afectar a otros, se denomina efecto indirecto (secundario).
Acción principal. La acción para la cual se utiliza el fármaco en el tratamiento de esta enfermedad. Por ejemplo, la fenitoína tiene propiedades anticonvulsivas y antiarrítmicas. En un paciente con epilepsia, el efecto principal de la fenitoína es anticonvulsivo, y en un paciente con arritmia cardíaca causada por una sobredosis de glucósidos cardíacos, es antiarrítmico.
Todos los demás efectos (excepto los principales) del fármaco que se producen cuando se toma en dosis terapéuticas se consideran efectos secundarios. Estos efectos suelen ser desfavorables (negativos) (consulte el capítulo “Efectos secundarios y tóxicos de las drogas”). Por ejemplo, el ácido acetilsalicílico puede provocar ulceración de la mucosa gástrica, los antibióticos del grupo de los aminoglucósidos (kanamicina, gentamicina, etc.) pueden provocar discapacidad auditiva. Los efectos secundarios negativos a menudo sirven como motivo para limitar el uso de un medicamento en particular e incluso excluirlo de la lista de medicamentos.
La acción selectiva de un fármaco está dirigida principalmente a un órgano o sistema del cuerpo. Así, los glucósidos cardíacos tienen un efecto selectivo sobre el miocardio, la oxitocina sobre el útero y los hipnóticos sobre el sistema nervioso central.
La acción central se desarrolla debido a la influencia directa del fármaco sobre el sistema nervioso central. La acción central es característica de las sustancias que penetran en la BHE. En el caso de las pastillas para dormir, los antidepresivos, los ansiolíticos y los anestésicos, esta es la acción principal. Además, el efecto central puede ser secundario (indeseable).
Así, muchos antihistamínicos provocan somnolencia debido a su acción central.
La acción periférica se debe a la influencia del fármaco en la parte periférica del sistema nervioso o en órganos y tejidos. Los fármacos similares al curare (relajantes musculares periféricos) relajan los músculos esqueléticos bloqueando la transmisión de excitación en las sinapsis neuromusculares; algunos vasodilatadores periféricos dilatan los vasos sanguíneos y actúan directamente sobre las células del músculo liso. En el caso de sustancias con un efecto central principal, los efectos periféricos suelen ser efectos secundarios. Por ejemplo, el fármaco antipsicótico clorpromazina provoca vasodilatación y disminución de la presión arterial (un efecto indeseable) al bloquear los receptores α-adrenérgicos periféricos.
El efecto reversible es consecuencia de la unión reversible del fármaco a los "objetivos" (receptores, enzimas). El efecto de dicha sustancia se puede detener desplazándola de su conexión con el "objetivo" por otra droga.
Un efecto irreversible se produce, por regla general, como resultado de una fuerte unión (covalente) del fármaco a los "objetivos". Por ejemplo, el ácido acetilsalicílico bloquea irreversiblemente la ciclooxigenasa, por lo que el efecto del fármaco cesa sólo después de la síntesis de una nueva enzima.
Agonistas son capaces de unirse a proteínas receptoras, cambiando la función de la célula, es decir, tienen actividad interna. El efecto biológico de un agonista (es decir, el cambio en la función celular) depende de la eficacia de la transducción de señales intracelulares resultante de la activación del receptor. El efecto máximo de los agonistas se desarrolla cuando sólo se une una parte de los receptores disponibles.
Otro agonista, que tiene la misma afinidad, pero menos capacidad para activar receptores y la correspondiente transmisión de señales intracelulares (es decir, tiene menos actividad intrínseca), provocará un efecto máximo menos pronunciado, incluso si todos los receptores están unidos, es decir, tiene menos eficacia. El agonista B es un agonista parcial. La actividad agonista se caracteriza por la concentración a la que se logra la mitad del efecto máximo (CE 50).
Antagonistas debilitar el efecto de los agonistas contrarrestándolos. Los antagonistas competitivos tienen la capacidad de unirse a receptores, pero la función celular no cambia. En otras palabras, están desprovistos de actividad interna. Cuando están presentes en el cuerpo al mismo tiempo, un agonista y un antagonista competitivo compiten para unirse al receptor. La afinidad química y la concentración de ambos competidores determinan si el agonista o el antagonista se une más activamente.
Creciente concentración de agonista, es posible superar el bloqueo por parte del antagonista: en este caso, la curva de dependencia del efecto de la concentración se desplaza hacia la derecha, hacia una concentración mayor, manteniendo la máxima eficacia del fármaco.
Modelos de mecanismos moleculares de acción de agonistas y antagonistas.
agonista hace que el receptor pase a una conformación activada. El agonista se une al receptor en la conformación no activada y provoca su transición al estado activado. El antagonista se adhiere a un receptor inactivo y no cambia su conformación.
agonista estabiliza la conformación activada espontáneamente. El receptor es capaz de pasar espontáneamente a un estado de conformación activado. Sin embargo, normalmente la probabilidad estadística de tal transición es tan pequeña que no se puede determinar la excitación celular espontánea. La unión selectiva del agonista se produce sólo al receptor en la conformación activada y, por tanto, favorece este estado.
Antagonista es capaz de unirse a un receptor que sólo se encuentra en estado inactivo, prolongando su existencia. Si el sistema tiene poca actividad espontánea, agregar un antagonista tiene poco efecto. Sin embargo, si el sistema muestra una alta actividad espontánea, el antagonista puede provocar un efecto opuesto al del agonista, el llamado agonista inverso. Un agonista "verdadero" sin actividad intrínseca (agonista neutro) tiene la misma afinidad por las conformaciones activadas y no activadas del receptor y no cambia la actividad basal de la célula.
De acuerdo a esto modelos, un agonista parcial tiene menos selectividad por el estado activado; sin embargo, también se une en cierta medida al receptor en el estado no activado.
Otros tipos de antagonismo. Antagonismo alostérico. El antagonista se une más allá del sitio de unión del agonista al receptor y provoca una disminución en la afinidad del agonista. Este último aumenta en el caso del sinergismo alostérico.
Antagonismo funcional. Dos agonistas que actúan a través de receptores diferentes cambian la misma variable (diámetro) en direcciones opuestas (la adrenalina provoca expansión, la histamina provoca contracción).
Las sustancias que tienen afinidad pueden tener actividad interna.
La actividad interna es la capacidad que tiene una sustancia, al interactuar con un receptor, de estimularlo y así provocar determinados efectos.
Dependiendo de la presencia de actividad interna, las sustancias medicinales se dividen en: agonistas Y antagonistas.
Agonistas (del griego. agonistas- rival, agón- pelear) o miméticos - Sustancias con afinidad y actividad intrínseca. Al interactuar con receptores específicos, los estimulan, es decir. Provocan cambios en la conformación de los receptores, lo que resulta en una cadena de reacciones bioquímicas y el desarrollo de ciertos efectos farmacológicos.
Los agonistas completos, al interactuar con los receptores, causan el máximo efecto posible (tienen la máxima actividad interna).
Los agonistas parciales, al interactuar con los receptores, provocan un efecto menor que el máximo (no tienen actividad interna máxima).
Antagonistas (del griego. antagonismo - rivalidad, anti- contra, agón-lucha) - sustancias que tienen afinidad, pero carecen de actividad interna. Se unen a los receptores e impiden la acción de agonistas endógenos (neurotransmisores, hormonas) sobre los receptores. Por eso también se les llama bloqueadores de receptores. Los efectos farmacológicos de los antagonistas se deben a la eliminación o reducción de la acción de los agonistas endógenos de estos receptores. En este caso, generalmente se producen efectos opuestos a los de los agonistas. Por tanto, la acetilcolina provoca bradicardia y el antagonista del receptor colinérgico M, la atropina, que elimina el efecto de la acetilcolina en el corazón, aumenta la frecuencia cardíaca.
Si los antagonistas ocupan los mismos receptores que los agonistas, pueden desplazarse entre sí para impedir la unión a los receptores. Este antagonismo se llama competitivo y los antagonistas se llaman antagonistas competitivos. El antagonismo competitivo depende de la afinidad relativa de las sustancias competidoras y de su concentración. En concentraciones suficientemente altas, incluso una sustancia con menor afinidad puede desplazar a una sustancia con mayor afinidad de su unión al receptor. Los antagonistas competitivos se utilizan a menudo para eliminar los efectos tóxicos de las drogas.
Los antagonistas parciales también pueden competir con los agonistas completos por los sitios de unión. Al desplazar a los agonistas completos de la unión a los receptores, los agonistas parciales reducen los efectos de los agonistas completos y, por lo tanto, pueden usarse en lugar de antagonistas en la práctica clínica. En el tratamiento de la hipertensión se utilizan, por ejemplo, agonistas parciales de los receptores β-adrenérgicos (oxprenolol, pindolol), así como antagonistas de estos receptores (propranolol, atenolol).
Si los antagonistas ocupan otras partes de la macromolécula que no están relacionadas con un receptor específico, pero que están interconectadas con él, se denominan antagonistas no competitivos.
Algunos fármacos combinan la capacidad de estimular un subtipo de receptor y bloquear otro. Estas sustancias se designan como
agonistas-antagonistas. Por tanto, el analgésico narcótico pentazocina es un antagonista de µ -, y un agonista de los receptores opioides δ y κ.
Otros objetivos farmacológicos
Los fármacos también pueden actuar sobre otros “objetivos”, incluidos canales iónicos, enzimas y proteínas de transporte.
Uno de los principales "objetivos" de los fármacos son los canales iónicos dependientes de voltaje, que conducen selectivamente Na + , Ca 2+ , K + y otros iones a través de la membrana celular. A diferencia de los canales iónicos activados por receptores, que se abren cuando una sustancia interactúa con un receptor (consulte la sección "Receptores"), estos canales están regulados por potenciales de acción (se abren cuando la membrana celular se despolariza). Los fármacos pueden bloquear los canales iónicos dependientes de voltaje y, por tanto, interrumpir la penetración de iones a través de estos canales a través de la membrana celular, o activar estos canales, es decir, favorecer su apertura y el paso de corrientes iónicas. Muchos fármacos que se utilizan ampliamente en la práctica médica son bloqueadores de canales iónicos.
Se sabe que los anestésicos locales bloquean los Na+-Ka-nals dependientes de voltaje. Los bloqueadores de los canales de Na + también incluyen muchos fármacos antiarrítmicos (quinidina, lidocaína, procainamida). Algunos fármacos antiepilépticos (difenina, carbamazepina) también bloquean los canales de Na+ dependientes de voltaje y su actividad anticonvulsivante está asociada con esto. Los localizadores de canales de sodio B interrumpen la entrada de iones Na + a la célula y previenen así la despolarización de la membrana celular.
Los bloqueadores de los canales de Ca 2+ (nifedipino, verapamilo, etc.) han demostrado ser muy eficaces en el tratamiento de muchas enfermedades cardiovasculares (hipertensión, arritmias cardíacas, angina). Los iones Ca 2+ participan en muchos procesos fisiológicos: contracción de la musculatura lisa, generación de impulsos en el nódulo sinoauricular y conducción de la excitación a través del nódulo auriculoventricular, agregación plaquetaria, etc. Los bloqueadores de los canales de Ca 2+ impiden la entrada de iones Ca 2+ dentro de las células a través de canales dependientes de voltaje y provocan la relajación de los músculos lisos vasculares, una disminución de la frecuencia cardíaca y la conducción auriculoventricular y alteran la agregación plaquetaria. Algunos bloqueadores de los canales de calcio (nimodipino, cinarizina) dilatan predominantemente los vasos cerebrales y tienen un efecto neuroprotector (impiden la entrada de exceso de Ca 2+ en las neuronas).
Entre las sustancias medicinales se encuentran tanto activadores como bloqueadores de los canales de K + dependientes de voltaje.
Los activadores de los canales de K + (minoxidil, diazóxido) han encontrado utilidad como agentes antihipertensivos. Contribuyen a la apertura de los canales de K + y la liberación de iones de K + de la célula; esto conduce a la hiperpolarización de la membrana celular y a una disminución del tono de los músculos lisos vasculares. El resultado es una disminución de la presión arterial.
Algunas sustancias que bloquean los canales de K + dependientes de voltaje (amiodarona, sotalol) se utilizan en el tratamiento de las arritmias cardíacas. Impiden la liberación de K + de los cardiomiocitos, por lo que aumentan la duración del potencial de acción y alargan el período refractario efectivo.
Los canales de K + dependientes de ATP (estos canales se abren bajo la influencia del ATP) en las células beta del páncreas regulan la secreción de insulina. Su bloque-
sí conduce a un aumento de la secreción de insulina. Los bloqueadores de estos canales (derivados de sulfonilurea) se utilizan como agentes antidiabéticos.
Muchas drogas son inhibidores de enzimas. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) alteran el metabolismo (desaminación oxidativa) de las catecolaminas (norepinefrina, dopamina, serotonina) y aumentan su contenido en el sistema nervioso central. La acción de los antidepresivos: inhibidores de la MAO (nialamida, pirazidol) se basa en este principio. El mecanismo de acción de los fármacos antiinflamatorios no esteroides está asociado con la inhibición de la ciclooxigenasa, como resultado de lo cual se reduce la biosíntesis de prostaglandina E 2 y prostaciclina, que tienen un efecto proinflamatorio. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (fármacos anticolinesterásicos) previenen la hidrólisis de la acetilcolina y aumentan su contenido en la hendidura sináptica. Estos medicamentos se utilizan para aumentar el tono de los órganos del músculo liso (tracto gastrointestinal, vejiga) y los músculos esqueléticos.
Los medicamentos pueden actuar sobre los sistemas de transporte (proteínas de transporte), que transportan moléculas de determinadas sustancias o iones a través de las membranas celulares. Por ejemplo, los antidepresivos tricíclicos bloquean las proteínas de transporte que transportan norepinefrina y serotonina a través de la membrana presináptica de la terminación nerviosa (bloquean la captación neuronal inversa de norepinefrina y serotonina). Los glucósidos cardíacos bloquean Na + , K + -ATPasa de las membranas de los cardiomiocitos, que transporta las células Na + H3 a cambio de K +.
Puede haber otros “objetivos” sobre los que los medicamentos puedan actuar. Así, los antiácidos actúan sobre el ácido clorhídrico del estómago, neutralizándolo y, por tanto, se utilizan para el aumento de la acidez del jugo gástrico (gastritis hiperácida, úlceras de estómago).
Los genes son “objetivos” prometedores para los medicamentos. Con la ayuda de fármacos que actúan de forma selectiva, es posible influir directamente en la función de determinados genes.
Las sustancias que tienen afinidad pueden tener actividad intrínseca.
Actividad interna– la capacidad de una sustancia, al interactuar con un receptor, de estimularlo y provocar así determinados efectos.
Dependiendo de la presencia de actividad interna, las sustancias medicinales se dividen en agonistas Y antagonistas receptores.
Agonistas(del griego agonistes - rival, agon - pelea) o miméticos- sustancias con afinidad y actividad interna. Al interactuar con receptores específicos, los estimulan, es decir, provocan un cambio en la conformación de los receptores, dando como resultado una cadena de reacciones bioquímicas y el desarrollo de determinados efectos farmacológicos.
Agonistas completos, interactuando con los receptores, causan el máximo efecto posible (tienen la máxima actividad interna).
Agonistas parciales al interactuar con los receptores, provocan un efecto menor que el máximo (no tienen actividad interna máxima).
Antagonistas(del griego antagonisma - rivalidad, anit - contra, agon - lucha) - sustancias que tienen afinidad, pero carecen de actividad interna. Al unirse a receptores, previenen la acción de agonistas endógenos (neurotransmisores, hormonas) sobre estos receptores. Por eso los antagonistas también se llaman bloqueadores de receptores. Los efectos farmacológicos de los antagonistas se deben a la eliminación o debilitamiento de la acción de los agonistas endógenos de estos receptores. En este caso se producen efectos opuestos a los de los agonistas. Por tanto, la acetilcolina provoca bradicardia y el antagonista del receptor colinérgico M, la atropina, que elimina el efecto de la acetilcolina en el corazón, aumenta la frecuencia cardíaca.
Si los antagonistas ocupan los mismos sitios de unión que los agonistas, pueden desplazarse entre sí en la unión a los receptores. Este tipo de antagonismo se conoce como antagonismo competitivo , y los antagonistas se llaman antagonistas competitivos . El antagonismo competitivo depende de la afinidad relativa de las sustancias competidoras por un receptor determinado y su concentración. En concentraciones suficientemente altas, incluso una sustancia con baja afinidad puede desplazar a una sustancia con mayor afinidad de su unión al receptor. Es por eso con antagonismo competitivo, el efecto del agonista puede restaurarse completamente aumentando su concentración en el medio. El antagonismo competitivo se utiliza a menudo para eliminar los efectos tóxicos de las drogas.
Los antagonistas parciales también pueden competir con los agonistas completos por los sitios de unión. Al desplazar a los agonistas completos de la comunicación con los receptores, los agonistas parciales reducen sus efectos y, por lo tanto, pueden usarse en la práctica clínica en lugar de antagonistas. Por ejemplo, en el tratamiento de la hipertensión se utilizan agonistas parciales de los receptores b-adrenérgicos (pindolol), así como antagonistas de estos receptores (propranolol, atenolol).
Antagonismo no competitivo se desarrolla cuando el antagonista ocupa los llamados sitios de unión alostéricos en los receptores (áreas de la macromolécula que no son sitios de unión para el agonista, pero que regulan la actividad de los receptores). Los antagonistas no competitivos cambian la conformación de los receptores de tal manera que pierden la capacidad de interactuar con los agonistas. Sin embargo, un aumento en la concentración del agonista no puede conducir a una restauración completa de su efecto. El antagonismo no competitivo también ocurre cuando una sustancia se une de manera irreversible (covalente) al receptor.
Algunos fármacos combinan la capacidad de estimular un subtipo de receptor y bloquear otro. Estas sustancias se designan como agonistas - antagonistas (por ejemplo, el butorfenol es un antagonista μ y agonista A receptores opioides).
Otros objetivos farmacológicos
Otros "objetivos" incluyen canales iónicos, enzimas y proteínas de transporte.
canales iónicos. Uno de los principales "objetivos" de los fármacos son los canales iónicos dependientes de voltaje que conducen selectivamente Na + , Ca 2+ , K + y otros iones a través de la membrana celular. A diferencia de los canales iónicos activados por receptores, que se abren cuando una sustancia interactúa con un receptor, estos canales están regulados por potenciales de acción (se abren cuando la membrana celular se despolariza). Los fármacos pueden bloquear los canales iónicos dependientes de voltaje y, por tanto, interrumpir el flujo de iones a través de ellos, o activarlos, es decir, promover el paso de las corrientes iónicas. La mayoría de los fármacos bloquean los canales iónicos.
Los anestésicos locales bloquean los canales de Na+ dependientes de voltaje. Los bloqueadores de los canales de Na + también incluyen muchos fármacos antiarrítmicos (quinidina, lidocaína, procainamida). Algunos fármacos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina) también bloquean los canales de Na + dependientes de voltaje y su actividad anticonvulsiva está asociada con esto. Los bloqueadores de los canales de sodio interrumpen la entrada de Na + a la célula y, por tanto, previenen la despolarización de la membrana celular.
Los bloqueadores de los canales de Ca 2+ (nifedipino, verapamilo, etc.) han demostrado ser muy eficaces en el tratamiento de muchas enfermedades cardiovasculares (hipertensión, arritmias cardíacas, angina). Los iones de calcio participan en muchos procesos fisiológicos: contracción de los músculos lisos, generación de impulsos en el nódulo sinoauricular y conducción de la excitación a través del nódulo auriculoventricular, agregación plaquetaria, etc. Los bloqueadores de los canales lentos de calcio impiden la entrada de iones de calcio en la célula a través de canales dependientes de voltaje y provocan relajación de los músculos lisos vasculares, disminución de la frecuencia cardíaca y de la conducción AV, y alteran la agregación plaquetaria. Algunos bloqueadores de los canales de calcio (nimodipino, cinarizina) dilatan predominantemente los vasos cerebrales y tienen un efecto neuroprotector (impiden la entrada de un exceso de iones de calcio en las neuronas).
Tanto los activadores como los bloqueadores de los canales de potasio se utilizan como fármacos. Los activadores de los canales de potasio (minoxidil) han encontrado uso como agentes antihipertensivos. Promueven la liberación de iones de potasio de la célula, lo que conduce a la hiperpolarización de la membrana celular y una disminución del tono de los músculos lisos vasculares. El resultado es una disminución de la presión arterial. Los fármacos que bloquean los canales de potasio dependientes de voltaje (amiodarona, sotalol) han encontrado utilidad en el tratamiento de las arritmias cardíacas. Impiden la liberación de iones de potasio de los cardiomiocitos, por lo que aumentan la duración del potencial de acción y alargan el período refractario efectivo (ERP). El bloqueo de los canales de potasio dependientes de ATP en las células β pancreáticas provoca un aumento de la secreción de insulina; Los bloqueadores de estos canales (derivados de sulfonilurea) se utilizan como agentes antidiabéticos.
Enzimas. Muchas drogas son inhibidores de enzimas. Los inhibidores de la MAO alteran el metabolismo (desaminación oxidativa) de las catecolaminas (norepinefrina, dopamina, serotonina) y aumentan su contenido en el sistema nervioso central. La acción de los antidepresivos: inhibidores de la MAO (por ejemplo, nialamida) se basa en este principio. El mecanismo de acción de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos está asociado con la inhibición de la ciclooxigenasa, como resultado de lo cual disminuye la biosíntesis de protaglandinas E 2 y I 2 y se desarrolla un efecto antiinflamatorio. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (fármacos anticolinesterásicos) previenen la hidrólisis de la acetilcolina y aumentan su contenido en la hendidura sináptica. Los medicamentos de este grupo se utilizan para aumentar el tono de los órganos del músculo liso (tracto gastrointestinal, vejiga y músculos esqueléticos).
Sistemas de transporte Los fármacos pueden actuar sobre los sistemas de transporte (proteínas de transporte) que transportan moléculas de determinadas sustancias o iones a través de las membranas celulares. Por ejemplo, los antidepresivos tricíclicos bloquean las proteínas de transporte que transportan norepinefrina y serotonina a través de la membrana presináptica de la terminación nerviosa (bloquean la captación neuronal inversa de norepinefrina y serotonina). Los glucósidos cardíacos bloquean Na + -, K + -ATPasa de las membranas de los cardiomiocitos, que transporta Na + desde las células a cambio de K +.
Puede haber otros “objetivos” sobre los que los medicamentos puedan actuar. Así, los antiácidos neutralizan el ácido clorhídrico del estómago y se utilizan para aumentar la acidez del jugo gástrico (gastritis hiperácida, úlcera gástrica).
Los genes son objetivos farmacológicos prometedores. Con la ayuda de fármacos que actúan de forma selectiva, es posible influir directamente en la función de determinados genes.
