Глутамат
Физиолог Вячеслав Дубынин о передаче сенсорики, NMDA-рецепторах и свойствах глутаминовой кислоты.
В основе работы мозга лежит взаимодействие нервных клеток, а они разговаривают друг с другом с помощью веществ, которые называются медиаторами. Медиаторов довольно много, например ацетилхолин, норадреналин. Один из важнейших медиаторов, а может быть, и самый главный, называется глутаминовая кислота, или глутамат. Если посмотреть на строение нашего мозга и на то, какие вещества используют разные нервные клетки, то глутамат выделяют где-то 40% нейронов, то есть это очень большая доля нервных клеток.
С помощью выделения глутамата в нашем мозге, головном и спинном, передаются основные информационные потоки: все, что связано с сенсорикой (зрение и слух), память, движение, пока оно не дошло до мышц, – все это передается с помощью выделения глутаминовой кислоты. Поэтому, конечно, данный медиатор заслуживает особого внимания и очень активно изучается.
По своей химической структуре глутамат – это довольно простая молекула. Он является аминокислотой, причем пищевой аминокислотой, то есть сходные молекулы мы получаем просто в составе тех белков, которые едим. Но надо сказать, что пищевой глутамат (из молока, хлеба или мяса) в мозг практически не проходит. Нервные клетки синтезируют это вещество прямо в окончаниях аксонов, прямо в тех структурах, которые входят в состав синапсов, «по месту» и дальше выделяют для того, чтобы передавать информацию.
Сделать глутамат очень просто. Исходным материалом служит α-кетоглутаровая кислота. Это очень распространенная молекула, она получается по ходу окисления глюкозы, во всех клетках, во всех митохондриях ее много. И дальше на эту α-кетоглутаровую кислоту достаточно пересадить любую аминогруппу, взятую от любой аминокислоты, и вот уже получается глутамат, глутаминовая кислота. Глутаминовая кислота может еще синтезироваться из глутамина. Это тоже пищевая аминокислота, глутамат и глутамин очень легко превращаются друг в друга. Например, когда глутамат выполнил свою функцию в синапсе и передал сигнал, дальше он разрушается с образованием глутамина.
Глутамат – это возбуждающий медиатор, то есть он всегда в нашей нервной системе, в синапсах, вызывает нервное возбуждение и дальнейшую передачу сигнала. Этим глутамат отличается, например, от ацетилхолина или норадреналина, потому что ацетилхолин и норадреналин в одних синапсах могут вызывать возбуждение, в других – торможение, у них более сложный алгоритм работы. А глутамат в этом смысле более прост и понятен, хотя такой уж совсем простоты вы не найдете, поскольку к глутамату существует порядка 10 типов рецепторов, то есть чувствительных белков, на которые действует эта молекула, и разные рецепторы с разной скоростью и с разными параметрами проводят глутаматный сигнал.
Эволюция растений нашла целый ряд токсинов, действующих на глутаматные рецепторы. Для чего это растениям, в общем, достаточно понятно. Растения, как правило, против того, чтобы их ели животные, соответственно, эволюция придумывает некие защитные токсические конструкции, которые останавливают травоядных. Наиболее сильные растительные токсины связаны с водорослями, и именно токсины водорослей способны очень мощно влиять на глутаматные рецепторы мозга и вызывать тотальное возбуждение и судороги. Получается, что суперактивация глутаматных синапсов – это очень мощное возбуждение мозга, судорожное состояние. Наверное, самая известная молекула в этом ряду называется домоевая кислота, она синтезируется одноклеточными водорослями – есть такие водоросли, они живут в западной части Тихого океана, на побережье, например, Канады, Калифорнии, Мексики. Отравление токсином этих водорослей весьма и весьма опасно. А это отравление иногда случается, потому что одноклеточными водорослями питается зоопланктон, всякие мелкие рачки или, например, двустворчатые моллюски, когда фильтруют воду, втягивают в себя эти водорослевые клетки, а дальше в какой-нибудь мидии или устрице оказывается слишком высокая концентрация домоевой кислоты, и можно серьезно отравиться.
Зарегистрированы даже смертельные случаи среди людей. Они, правда, единичные, но тем не менее это говорит о мощи данного токсина. И весьма характерным является отравление домоевой кислотой в случае птиц. Если какие-то морские птицы, которые едят опять же мелкую рыбешку, питающуюся зоопланктоном, слишком много получают домоевой кислоты, то возникает характерный психоз: какие-нибудь чайки или пеликаны перестают бояться крупных объектов и, наоборот, на них нападают, то есть становятся агрессивными. Была целая эпидемия таких отравлений где-то в начале 1960-х годов, и сообщения газет об этой эпидемии «птичьих психозов» вдохновили Дафну Дюморье на то, чтобы она написала роман «Птицы», а потом Альфред Хичкок снял классический триллер «Птицы», где вы видите тысячи очень агрессивных чаек, которые мучают главных героев фильма. Естественно, в реальности таких глобальных отравлений не было, но тем не менее домоевая кислота вызывает очень характерные эффекты, и она и подобные ей молекулы, конечно, очень опасны для работы мозга.
Мы едим глутаминовую кислоту и похожий на нее глутамат в большом количестве просто с пищевыми белками. Наши белки, которые входят в состав различных пищевых продуктов, содержат 20 аминокислот. Глутамат и глутаминовая кислота находятся в составе этой двадцатки. Более того, они наиболее распространенные аминокислоты, если тотально посмотреть на строение белков. В итоге за день с обычной пищей мы съедаем от 5 до 10 граммов глутамата и глутамина. В свое время с очень большим трудом поверили, что глутамат выполняет функции медиатора в мозге, потому что получается, что вещество, которое мы буквально в лошадиных дозах потребляем, в мозге выполняет такие тонкие функции. Была такая логическая нестыковка. Но потом поняли, что, собственно, пищевой глутамат в мозг практически не проходит. За это нужно благодарить структуру, которая называется гематоэнцефалический барьер, то есть специальные клетки окружают все капилляры, все мелкие сосуды, которые пронизывают мозг, и довольно жестко контролируют движение химических веществ из крови в нервную систему. Если бы не это, то какая-нибудь съеденная котлета или булочка вызывала бы у нас судороги, а это, естественно, никому не нужно. Поэтому пищевой глутамат почти не проходит в мозг и, действительно, синтезируется для того, чтобы выполнять медиаторные функции прямо в синапсах. Тем не менее если много глутамата одномоментно съесть, то небольшое количество все-таки проникает в мозг. Тогда может возникнуть небольшое возбуждение, эффект которого сравним с чашкой крепкого кофе. Такое действие высоких доз пищевого глутамата известно, и оно возникает довольно часто, если человек использует глутамат в больших количествах как пищевую добавку.
Дело в том, что наша вкусовая система очень чувствительна к глутамату. Опять же это связано с тем, что глутамата много в белках. Получается, что эволюция вкусовой системы, настраиваясь на химический анализ пищи, именно глутамат выделила как признак белковой еды, то есть мы должны есть белок, потому что белок – это главный строительный материал нашего тела. Точно так же глюкозу наша вкусовая система научилась очень хорошо детектировать, потому что глюкоза и подобные ей моносахариды – это главный источник энергии, а белок – главный строительный материал. Поэтому вкусовая система настроилась на идентификацию глутамата именно как сигнала о белковой пище, и наряду с кислым, сладким, соленым, горьким вкусами у нас есть на языке чувствительные клетки, которые реагируют именно на глутамат. И глутамат – это всем известная еще и так называемая вкусовая добавка. Называть его усилителем вкуса не совсем правильно, потому что у глутамата свой собственный вкус, который по значимости так же велик, как горькое, кислое, сладкое и соленое.
Надо сказать, что о существовании глутаматного вкуса известно уже более ста лет. Японские физиологи открыли этот эффект благодаря тому, что в японской и китайской кухне глутамат (в виде соевого соуса или соуса, который делается из морской капусты) используется очень давно. Соответственно, возник вопрос: почему они такие вкусные и почему вкус этот так отличается от стандартных вкусов? Дальше были открыты глутаматные рецепторы, а потом глутамат уже стали использовать практически в чистом виде (Е620, Е621 – глутамат натрия), для того чтобы добавлять в самую разную еду. Порой бывает так, что глутамат начинают обвинять во всех смертных грехах, называют «очередной белой смертью»: соль, сахар и глутамат – белая смерть. Это, конечно, сильно преувеличено, потому что еще раз повторю: в течение дня мы с обычной едой съедаем от 5 до 10 граммов глутамата и глутаминовой кислоты. Поэтому если вы немного добавите глутамата в пищу для появления этого мясного вкуса, в этом нет ничего страшного, хотя, конечно, избыток неполезен.
К глутамату, действительно, много рецепторов (около 10 типов рецепторов), которые с разной скоростью проводят глутаматные сигналы. И эти рецепторы изучаются прежде всего с точки зрения анализа механизмов памяти. Когда в нашем мозге и в коре больших полушарий возникает память, это реально означает, что между нервными клетками, передающими какой-то информационный поток, начинают активнее работать синапсы. Основной механизм активации работы синапсов – это увеличение эффективности глутаматных рецепторов. Анализируя разные глутаматные рецепторы, мы видим, что разные рецепторы по-разному меняют свою эффективность. Наверное, наиболее изученные – так называемые NMDA-рецепторы. Это аббревиатура, она расшифровывается как N-метил-D-аспартат. Этот рецептор реагирует на глутамат и NMDA. Для NMDA-рецептора характерно то, что он способен блокироваться ионом магния, и если к рецептору присоединен ион магния, то этот рецептор не функционирует. То есть вы получаете синапс, в котором есть рецепторы, но эти рецепторы выключены. Если по нейросети прошел какой-то сильный, значимый сигнал, то ионы магния (их еще называют магниевыми пробками) отрываются от NMDA-рецептора, и синапс начинает буквально мгновенно работать в разы эффективнее. На уровне передачи информации это как раз и означает запись некого следа памяти. В нашем мозге есть структура, которая называется гиппокамп, там как раз очень много таких синапсов с NMDA-рецепторами, и гиппокамп является, пожалуй, наиболее исследуемой с точки зрения механизмов памяти структурой.
Но NMDA-рецепторы, появление и уход магниевой пробки – это механизм кратковременной памяти, потому что пробка может уйти, а потом вернуться – тогда мы что-то забудем. Если формируется долговременная память, там все гораздо сложнее, и там работают другие типы глутаматных рецепторов, которые способны с мембраны нервной клетки передавать сигнал прямо на ядерную ДНК. И получив этот сигнал, ядерная ДНК запускает синтез дополнительных рецепторов в глутаминовой кислоте, и эти рецепторы встраиваются в синаптические мембраны, и синапс начинает работать эффективнее. Но это происходит уже не мгновенно, как в случае выбивания магниевой пробки, а требует нескольких часов, требует повторов. Но зато уж если это случилось, то всерьез и надолго, и это основа нашей долговременной памяти.
Конечно, фармакологи используют глутаматные рецепторы, для того чтобы влиять на различные функции мозга, в основном для понижения возбуждения нервной системы. Очень известен препарат, который называется кетамин. Он работает как вещество для наркоза. Кетамин, кроме того, известен как молекула с наркотическим действием, потому что при выходе из наркоза довольно часто возникают галлюцинации, поэтому кетамин относят еще и к препаратам галлюциногенного, психоделического действия, с ним очень непросто. Но в фармакологии такое часто бывает: вещество, являющееся необходимейшим лекарственным препаратом, обладает какими-то побочными эффектами, которые в итоге приводят к тому, что нужно распространение и использование этого вещества очень жестко контролировать.
Еще одна молекула очень известна в связи с глутаматом – это мемантин, вещество, способное довольно мягко блокировать NMDA-рецепторы и в итоге понижать активность коры больших полушарий в самых разных зонах. Мемантин используется в довольно широком круге ситуаций. Его аптечное название – «Акатинол». Он используется для того, чтобы понижать тотальный уровень возбуждения, чтобы ослаблять вероятность эпилептических припадков, и, пожалуй, самое активное использование мемантина – это ситуации нейродегенерации и болезнь Альцгеймера.
Наиболее распространенный возбуждающий медиатор головного и спинного мозга - аминокислота L-глутамат. Значимый пример возбуждающих нейронов, использующих глутамат в качестве медиатора,- все нейроны, идущие от коры полушарий к белому веществу мозга, независимо от их направления в других частях коры полушарий, ствола или спинного мозга. Глутамат синтезируется из α-кетоглутарата, который, кроме того, служит субстратом для образования ГАМК.
ГАМК - самый распространенный в спинном и головном мозге тормозной медиатор, участвующий в работе приблизительно трети всех синапсов нервной системы. Миллионы ГАМКергических нейронов образуют основную часть вещества хвостатого и чечевицеобразного ядер, их также встречают в большом количестве в околоводопроводном сером веществе, гипоталамусе и гиппокампе. Кроме того, ГАМК выполняет функцию медиатора в крупных клетках Пуркинье, которые являются единственными клетками, выходящими из коры мозжечка. Аксоны клеток Пуркинье спускаются к зубчатому и другим ядрам мозжечка. ГАМК синтезируется из глутамата под действием фермента глутаматдекарбоксилазы.
Третий аминокислотный нейромедиатор - глицин. Глицин участвует в синтезе белков всех тканей организма и представляет собой простейшую аминокислоту, синтезируемую из серина в процессе катаболизма глюкозы. Этот нейромедиатор оказывает тормозное действие преимущественно в синапсах ассоциативных нейронов ствола мозга и спинного мозга.
Три аминокислотных медиатора.Глутамат синтезируется из а-кетоглутарата под действием фермента ГАМК-трансаминазы (ГАМК-Т);
γ-аминомасляная кислота (ГАМК) синтезируется из глутамата под действием декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК).
Глицин представляет собой простейшую аминокислоту.
а) Глутамат . Глутамат выполняет функцию нейромедиатора как в ионотропных, так и в метаботропных рецепторах. К ионотропным рецепторам относят АМРА-, каинат- и NMDA-рецепторы, которые получили свои названия благодаря активирующим их синтетическим агонистам: амино-метил-изоксазол-пропионовой кислоте, каинату и N-метил-D-аспартату, соответственно. Каинатные рецепторы редко встречаются изолированно; чаще всего они комбинируются с АМРА-рецепторами и входят в состав АМРА-каинатных (АМРА-К) рецепторов.
Ионотропные рецепторы глутамата. При активации АМРА-К-рецепторов на постсинаптической мембране происходят немедленное поступление большого количества ионов Na + в клетку и выход небольшого количества ионов К + из клетки, что приводит к формированию раннего компонента ВПСП нейрона-мишени, деполяризующего мембрану клетки-мишени от -65 мВ до -50 мВ. Этот процесс приводит к электростатическому «выталкиванию» катионов магния (Mg 2+), которые в состоянии покоя «закрывают» ионный канал NMDA-рецептора. Ионы Na+ проходят через ионный канал, происходит формирование потенциала действия.
Важно отметить, что ионы Са 2+ также проникают внутрь клетки и за счет продолжительного периода деполяризации, длительность которого достигает 500 мс от возникновения единичного потенциала действия, активируют Са 2+ -зависимые ферменты, способные изменять структуру клетки-мишени и даже количество ее синаптических контактов. Феномен синаптической пластичности в ответ на активацию рецепторов можно отчетливо проследить в экспериментальных исследованиях на культивируемых срезах гиппокампа крыс. Этот феномен считают основным механизмом развития кратковременной памяти. Например, анальгетик кетамин, блокирующий NMDA-каналы, помимо своего основного действия препятствует формированию памяти.
Характерная особенность многократно повторяющейся активации NMDA-рецепторов - долговременное потенцирование, проявляющееся возникновением ВПСП со значениями, превышающими нормальные показатели даже несколько дней спустя (см. далее - длительная депрессия).
Роль NMDA-рецепторов в развитии феномена глутаматной эксайтотоксичности подтверждена развитием ишемических инсультов у экспериментальных животных. Предполагают, что причиной гибели большого количества нейронов стало избыточное поступление ионов Са 2+ в клетку в ходе следующих событий: ишемия > избыточное поступление ионов Са 2+ в клетку > активация Са 2+ -зависимых протеаз и липаз > разрушение белков и липидов > гибель клетки. Назначение антагониста NMDA-рецепторов сразу же после первичного инсульта позволяет снизить тяжесть ишемического поражения мозга.
Метаботропные глутаматные рецепторы Выделяют более 100 различных метаботропных глутаматных рецепторов. Все метаботропные рецепторы - это внутренние мембранные белки, большинство которых располагается на постсинаптических мембранах и оказывает возбуждающее действие. Некоторые метаботропные рецепторы локализуются на пресинаптической мембране и являются тормозными ауторецепторами.
Ионотропные глутаматные рецепторы.
(1) При возникновении потенциала действия в области нервного окончания происходит (2) открытие кальциевых каналов (Ca 2+).
(3) Под влиянием ионов Ca 2+ синаптические пузырьки приближаются к плазматической мембране.
(4) Молекулы глутамата высвобождаются в синаптическую щель путем экзоцитоза.
(5) Медиатор связывается с AMPA-K-рецепторами, что вызывает открытие ионных каналов и поступление большого количества ионов Na + в клетку, а также выход небольшого количества ионов К + из клетки в результате чего (6) возникает возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП), вызывающий деполяризацию значением 20 мВ, что делает возможной (7) активацию NMDA-рецептора глутаматом за счет «выталкивания» из ионного канала рецептора иона Mq24 Через канал NMDA-рецептора проникают ионы Na + и Са 2+ , что приводит к деполяризации клетки.
(8) ВПСП, генерированный NMDA-рецептором, достаточен для (9) усиления потенциалов действия с продолжительным периодом реполяризации за счет повышения внутриклеточной концентрации ионов Са 2+ .
Лекарственные средства и ионотропный ГАМК A -рецептор. Зеленым цветом обозначено действие агонистов, красным цветом-действие антагониста.
Барбитураты, бензодиазепины и этанол вызывают гиперполяризацию клетки за счет воздействия на рецептор.
Бикукуллин-антагонист рецептора. Пикротоксин оказывает прямое действие, закрывая отверстие ионного канала.
Глутаматергический и ГАМКергический синапсы мультиполярного нейрона с шипиковыми дендритами.
Продемонстрирована пространственная суммация возбуждений для каждой пары синапсов.
б) ГАМК . ГАМК-рецепторы могут быть как ионотропными, так и метаботропными.
1. Ионотропные ГАМК-рецепторы . Рецепторы, называемые ГАМК A , расположены в большом количестве в области лимбической доли головного мозга. Каждый рецептор связан с хлорным каналом. При активации ГАМК A -рецепторов хлорные каналы открываются, и ионы Cl- по градиенту концентрации поступают из синаптической щели в цитозоль. Причиной гиперполяризации, при которой достигаются значения -70 мВ и ниже, служит суммация последовательных ТПСП.
Действие седативных снотворных препаратов барбитуровой кислоты и бензодиазепина (например, диазепама) реализуется за счет активации ГАМК A -рецепторов. Аналогично действие этанола (потеря контроля социального поведения под влиянием действия этанола происходит вследствие растормаживания возбуждающих нейронов-мишеней, которые в обычном состоянии «сдерживаются» под действием ГАМКергических влияний). Механизм действия некоторых летучих анестетиков также заключается в связывании рецепторов, за счет чего ионные каналы остаются открытыми более долгое время.
Основной антагонист, занимающий активный центр рецептора, - конвульсант бикукуллин. Другой конвульсант - пикротоксин - связывается с субъединицами белка, в активном состоянии закрывающими ионный канал.
2. Метаботропные ГАМК-рецепторы . Метаботропные рецепторы, получившие название ГАМК В, равномерно распределены во всех структурах мозга, их также обнаруживают в периферических вегетативных нервных сплетениях. Несмотря на то, что большое количество G-белков этих рецепторов выполняет роль вторичных посредников, значительная часть G-белков оказывает влияние на особый вид постсинаптических калиевых каналов - GIRK-каналы (G-белок-связанные калиевые каналы внутреннего выпрямления). При присоединении медиатора происходит отделение β-субъединицы, которая «выталкивает» ионы К + через GIRK-канал, что приводит к формированию ТПСП.
Ответная реакция этого вида рецепторов нейрона-мишени медленнее и слабее по сравнению с ионофорезом ГАМК A , и для их активации необходима стимуляция большей частоты. В связи с этим считают, что ГАМК A -рецепторы расположены не во внешнем слое синаптической щели, а внесинаптически. Это предположение может быть подтверждено наличием еще одного вида расположенных внесинаптически G-направленных каналов. Эти кальциевые каналы также потенциалозависимые и принимают участие в обеспечении клетки количеством ионов Са 2+ , необходимым для перемещения синаптических пузырьков через пресинаптическую мембрану. При активации G-Са 2+ -лигандного участка связывания происходит закрытие кальциевых каналов, что приводит к снижению влияния потенциала действия, а также к торможению исходного нейрона (источника возбуждения) и других прилежащих глутаматергических нейронов.
В некоторых случаях для лечения заболеваний, связанных с чрезмерным рефлекторным тонусом мышц (мышечная спастичность), применяют инъекции миорелаксанта баклофена (агониста ГАМК В) в окружающее спинной мозг субарахноидальное пространство. Баклофен проникает в спинной мозг и ингибирует высвобождение глутамата из чувствительных нервных окончаний в основном за счет уменьшения поступления большого количества ионов Са 2+ в клетку, возникающего под влиянием потенциалов действия чрезмерной частоты.
Схема открытия GIRK-канала, расположенного на постсинаптической мембране, G-белком.
(А) Состояние покоя. (Б) ГАМК активирует рецептор, и βγ-субъединица G-белка перемещается по направлению к GIRK-каналу.
(В) βγ-субъединица вызывает высвобождение ионов К + , что приводит к гиперполяризации мембраны.
Высвобождение медиатора и дальнейшие процессы, происходящие в ГАМКергическом нейроне.
(1) Связываясь с ГАМК A -рецепторами, медиатор вызывает гиперполяризацию мембраны нейрона-мишени за счет открытия хлорных (Cl -) каналов.
(2) Аналогичное действие оказывают связывающиеся с GIRK рецепторы ГАМК В за счет открытия G-белок-связанных калиевых каналов внутреннего выпрямления (GIRK S).
(3) При связывании ГАМК В -ауторецепторов уменьшается высвобождение медиатора исходным нейроном за счет закрытия лиганд-G-белок-зависимых кальциевых (Са 2+) каналов.
(4) Связывание ГАМК В -рецепторов соседнего глутаматергического оказывает аналогичное влияние, опосредованное действием ионов Са 2+ .
3. Обратный захват глутамата и ГАМК . Обратный захват глутамата и ГАМК происходит двумя путями. В левой части каждого рисунка показано, что некоторые молекулы медиатора захватываются из синаптической щели транспортными белками мембраны и помещаются обратно в синаптические пузырьки. В правых частях рисунков изображен захват молекул медиаторов прилежащими астроцитами. Находясь в астроците, глутамат под действием глутаминсинтетазы превращается в глутамин. В процессе последующего транспорта к синаптическому уплотнению глутамат достраивается под действием глутаминазы и помещается в синаптический пузырек. ГАМК превращается в глутамат под действием ГАМК-трансаминазы. В процессе транспорта глутамат трансформируется в глутамин под действием глутаминсинтетазы.
Вернувшись в область синаптического уплотнения, глутамин под действием глутаминазы превращается в глутамат, из которого под действием глутаматдекарбоксилазы синтезируется ГАМК, молекулы которой помещаются в синаптические пузырьки.
Блокирование фермента глутаматдекарбоксилазы лежит в основе известного аутоиммунного заболевания - синдрома «скованного человека».
Схема обратного захвата и повторного синтеза глутамата.
В левой части рисунка происходит обратный захват молекулы глутамата в неизменном виде.
В правой части рисунка (1) глутамат захватывается астроцитами, затем (2) под действием глутаминсинтетазы превращается в глутамин.
(3) Глутамин поступает в нервное окончание, (4) где под действием глутаминазы превращается в глутамат, который (5) возвращается в синаптические пузырьки.
Схема обратного захвата и повторного синтеза ГАМК. В левой части рисунка происходит обратный захват молекулы ГАМК в неизменном виде.
В правой части рисунка ГАМК захватывается астроцитами, затем (1) под действием ГАМК-трансаминазы превращается в глутамат, который (2) под действием глутаминсинтетазы превращается в глутамин.
(3) Глутамин поступает в нервное окончание и под действием глутаминазы образует глутамат.
(4) Глутамат под действием глутаматдекарбоксилазы превращается в ГАМК, которая (5) возвращается в синаптические пузырьки.
г) Глицин . Глицин синтезируется из серина в процессе катаболизма глюкозы. Основная функция этого нейромедиатора - обеспечение отрицательной обратной связи двигательных нейронов ствола мозга и спинного мозга. При инактивации глицина (например, при отравлении стрихнином) возникают мучительные судороги.
Обратный захват . В области синаптического уплотнения при помощи аксональных белков-переносчиков осуществляется быстрый обратный захват глицина с последующим его помещением в синаптические пузырьки.
Схема отрицательной обратной связи: клетки Реншоу ингибируют избыточное возбуждение двигательных нейронов. АХ-ацетилхолин.
(1) Нейрон нисходящего двигательного проводящего пути оказывает возбуждающее действие на двигательный нейрон спинного мозга.
(2) Двигательный нейрон вызывает сокращение мускулатуры.
(3) Возвратная ветвь стимулирует клетку Реншоу.
(4) Клетка Реншоу оказывает ингибирующее влияние, достаточное для предупреждения чрезмерной активации двигательного нейрона.
К судьбе выполнившего свою роль в передаче сигнала медиатора применима поговорка: мавр сделал своё дело - мавр должен уйти. Если медиатор останется на постсинаптической мембране, то он помешает передаче новых сигналов. Существует несколько механизмов для устранения использованных молекул медиатора: диффузия, ферментативное расщепление и повторное использование.
Путём диффузии из синаптической щели всегда уходит какая-то часть молекул медиатора, а в некоторых синапсах этот механизм является основным. Ферментативное расщепление представляет собой главный способ удаления ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе: этим занимается холинэстераза, прикреплённая по краям складок концевой пластинки. Образующиеся при этом ацетат и холин специальным механизмом захвата возвращаются в пресинаптическое окончание.
Известны два фермента, расщепляющие биогенные амины: моноаминооксидаза (МАО) и катехол-о-метилтрансфераза (КОМТ). Расщепление нейротрансмиттеров белковой природы может происходить под действием внеклеточных пептидаз, хотя обычно такие медиаторы исчезают из синапса медленнее, чем низкомолекулярные, и нередко покидают синапс путём диффузии.
Повторное использование медиаторов основано на специфических для разных нейротрансмиттеров механизмах захвата их молекул как самими нейронами, так и клетками глии, в этом процессе участвуют особые транспортные молекулы. Специфические механизмы повторного использования известны для норадреналина, дофамина, серотонина, глутамата, ГАМК, глицина и холина (но не ацетилхолина). Некоторые психофармакологические вещества блокируют повторное использование медиатора (например, биогенных аминов или ГАМК) и, тем самым, продлевают их действие.
Отдельные медиаторные системы
Химическая структура важнейших нейромедиаторов представлена на рисунке 6.1.
Ацетилхолин
Образуется с помощью фермента ацетилтрансферазы из ацетилкоэнзима А и холина, который нейроны не синтезируют, а захватывают из синаптической щели или из крови. Это единственный медиатор всех мотонейронов спинного мозга и вегетативных ганглиев, в этих синапсах его действие опосредовано Н-холинорецепторами, а управление каналами прямое, ионотропное. Ацетилхолин выделяется также постганглионарными окончаниями парасимпатического отдела вегетативной нервной системы: здесь он связывается с М-холинорецепторами, т.е. действует метаботропно. В головном мозгу его используют в качестве нейротрансмиттера многочисленные пирамидные клетки коры, действующие на базальные ганглии, например, в хвостатом ядре выделяется примерно 40% от общего количества образующегося в мозгу ацетилхолина. С помощью ацетилхолина миндалины мозга возбуждают клетки коры больших полушарий.
М-холинорецепторы обнаружены во всех отделах мозга (кора, структуры лимбической системы, таламус, ствол), их особенно много в ретикулярной формации. С помощью холинэргических волокон средний мозг связан с другими нейронами верхних отделов ствола, зрительными буграми и корой. Возможно активация именно этих путей обязательна для перехода от сна к бодрствованию, во всяком случае характерные изменения электроэнцефалограммы после приёма ингибиторов холинэстеразы подтверждают такую версию.
При прогрессирующем слабоумии, известном как болезнь Альцгеймера, выявлено снижение активности ацетилтрансферазы в нейронах ядер Мейнерта, расположенных в базальном отделе переднего мозга, непосредственно под полосатым телом. В связи с этим нарушается холинэргическая передача, что рассматривается как важное звено в развитии болезни.
Антагонисты ацетилхолина, как показано в экспериментах на животных, затрудняют образование условных рефлексов и снижают эффективность умственной деятельности. Ингибиторы холинэстеразы приводят к накоплению ацетилхолина, что сопровождается улучшением кратковременной памяти, ускоренным образованием условных рефлексов и лучшим сохранением следов памяти.
Достаточно популярно представление о том, что холинэргические системы мозга крайне необходимы для осуществления его интеллектуальной деятельности и для обеспечения информационного компонента эмоций.
Биогенные амины
Как уже говорилось, биогенные амины синтезируются из тирозина, причём каждый этап синтеза контролирует специальный фермент. Если в клетке есть полный набор таких ферментов, то она будет выделять адреналин и в меньшем количестве его предшественники - норадреналин и дофамин. Например, т.н. хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников выделяют адреналин (80 % секреции), норадреналин (18%) и дофамин (2%). Если нет фермента для образования адреналина, то клетка может выделять только норадреналин и дофамин, а если нет и фермента, требующегося для синтеза норадреналина, то единственным выделяемым медиатором будет дофамин, предшественник которого - L-ДОФА в качестве медиатора не используется.
Дофамин, норадреналин и адреналин часто объединяют термином катехоламины. Они управляют метаботропными адренорецепторами, которые есть не только в нервной, но и в других тканях организма. Адренорецепторы подразделяются на альфа -1 и альфа-2, бета-1 и бета-2: физиологические эффекты, вызванные присоединением катехоламинов к разным рецепторам, существенно отличаются. Соотношение разных рецепторов неодинаково у разных клеток-эффекторов. Наряду с адренорецепторами, общими для всех катехоламинов, существуют специфические рецепторы для дофамина, которые обнаружены в центральной нервной системе и в других тканях, например, в гладких мышцах кровеносных сосудов и в сердечной мышце.
Адреналин является главным гормоном мозгового вещества надпочечников, к нему особенно чувствительны бета-рецепторы. Есть сведения и об использовании адреналина некоторыми клетками мозга в качестве медиатора. Норадреналин выделяют постганглионарные нейроны симпатического отдела вегетативной нервной системы, а в центральной нервной системе - отдельные нейроны спинного мозга, мозжечка и коры больших полушарий. Самое большое скопление норадренэргических нейронов представляют собой голубые пятна - ядра мозгового ствола.
Считается, что с активностью этих норадренэргических нейронов связано наступление фазы парадоксального сна, однако только этим их функция не ограничивается. Ростральнее голубых пятен также есть норадренэргические нейроны, чрезмерная активность которых играет ведущую роль в развитии т.н. синдрома паники, сопровождающегося чувством непреодолимого ужаса.
Дофамин синтезируют нейроны среднего мозга и диэнцефальной области, которые образуют три дофаминэргические системы мозга. Это, во-первых, нигростриатная система: она представлена нейронами чёрной субстанции среднего мозга, аксоны которых заканчиваются в хвостатых ядрах и скорлупе. Во-вторых, это мезолимбическая система, сформированная нейронами вентральной покрышки моста, их аксоны иннервируют перегородку, миндалины, часть лобной коры, т.е. структуры лимбической системы мозга. И, в третьих, мезокортикальная система: её нейроны в среднем мозгу, а их аксоны оканчиваются в передней части поясной извилины, глубоких слоях фронтальной коры, энторинальной и пириформной (грушевидной) коре. Наивысшая концентрация дофамина обнаружена в лобной коре.
Дофаминэргические структуры играют видную роль в формировании мотиваций и эмоций, в механизмах удержания внимания и отборе наиболее значимых сигналов, поступающих в центральную нервную систему с периферии. Дегенерация нейронов чёрной субстанции приводит к комплексу двигательных расстройств, который известен как болезнь Паркинсона. Для лечения этой болезни используют предшественник дофамина - L-ДОФА, способный, в отличие от самого дофамина, преодолевать гематоэнцефалический барьер. В некоторых случаях предпринимаются попытки лечить болезнь Паркинсона введением ткани мозгового вещества надпочечников плода в желудочек мозга. Введённые клетки могут сохраняться до года и при этом вырабатывать значительное количество дофамина.
При шизофрении обнаруживается повышенная активность мезолимбической и мезокортикальной систем, что многими рассматривается как один из главных механизмов поражения мозга. В противоположность этому при т.н. большой депрессии приходится применять средства, повышающие концентрацию катехоламинов в синапсах центральной нервной системы. Антидепрессанты помогают многим больным, но, к сожалению, не способны сделать счастливыми здоровых людей, просто переживающих несчастливое время своей жизни.
Серотонин
Этот низкомолекулярный нейромедиатор образуется из аминокислоты триптофана с помощью двух, участвующих в синтезе ферментов. Значительные скопления серотонинэргических нейронов находятся в ядрах шва - тонкой полосе вдоль средней линии каудальной ретикулярной формации. Функция этих нейронов связана с регуляцией уровня внимания и регуляцией цикла сна и бодрствования. Серотонинэргические нейроны взаимодействуют с холинэргическими структурами покрышки моста и норадренэргическими нейронами голубого пятна. Одним из блокаторов серотонинэргических рецепторов является ЛСД, следствием приёма этого психотропного вещества становится беспрепятственный пропуск в сознание таких сенсорных сигналов, которые в норме задерживаются.
Гистамин
Это вещество из группы биогенных аминов синтезируется из аминокислоты гистидина и в самых больших количествах содержится в тучных клетках и базофильных гранулоцитах крови: там гистамин участвует в регуляции различных процессов, в том числе в формировании аллергических реакций немедленного типа. У беспозвоночных это достаточно распространённый медиатор, у человека он используется как нейротрансмиттер в гипоталамусе, где участвует в регуляции эндокринных функций.
Глутамат
Наиболее распространённый возбуждающий нейротрансмиттер головного мозга. Он выделяется аксонами большинства чувствительных нейронов, пирамидными клетками зрительной коры, нейронами ассоциативной коры, образующими проекции на полосатое тело.
Рецепторы для этого медиатора подразделяются на ионотропные и метаботропные. Ионотропные рецепторы глутамата разделяются на два типа, в зависимости от своих агонистов и антагонистов: НМДА (Н-метил-Д-аспартат) и не-НМДА. НМДА рецепторы связаны с катионными каналами, через которые возможен ток ионов натрия, калия и кальция, а каналы не-НМДА рецепторов не пропускают ионы кальция. Входящий через каналы НМДА рецепторов кальций активирует каскад реакций кальций-зависимых вторичных посредников. Считается, что этот механизм играет очень важную роль для формирования следов памяти. Связанные с рецепторами НМДА каналы открываются медленно и только при наличии глицина: они блокируются ионами магния и наркотическим галлюциногеном фенциклидином (который в англоязычной литературе называют "angel dust" - пыльный ангел).
С активацией НМДА рецепторов в гиппокампе связано возникновение очень интересного феномена - долговременной потенциации, особой формы активности нейронов, необходимой для формирования долговременной памяти (См. главу 17). Интересно отметить и тот факт, что чрезмерно высокая концентрация глутамата токсична для нейронов - с этим обстоятельством приходится считаться при некоторых поражениях мозга (кровоизлияния, эпилептические приступы, дегенеративные заболевания, например, хорея Гентингтона).
ГАМК и глицин
Два аминокислотных нейротранмиттера являются важнейшими тормозными медиаторами. Глицин тормозит деятельность интернейронов и мотонейронов спинного мозга. Высокая концентрация ГАМК обнаружена в сером веществе коры мозга, особенно в лобных долях, в подкорковых ядрах (хвостатое ядро и бледный шар), в таламусе, гиппокампе, гипоталамусе, ретикулярной формации. В качестве тормозного медиатора ГАМК используют некоторые нейроны спинного мозга, обонятельного тракта, сетчатки глаза, мозжечка.
Ряд производных от ГАМК соединений (пирацетам, аминолон, оксибутират натрия или ГОМК - гамма-оксимасляная кислота) стимулируют созревание структур мозга и образование стойких связей между популяциями нейронов. Это способствует формированию памяти, что послужило поводом к использованию названных соединений в клинической практике для ускорения восстановительных процессов после различных поражений мозга.
Предполагают, что психотропная активность ГАМК определяется её избирательным влиянием на интегративные функции мозга, которое состоит в оптимизации баланса активности взаимодействующих структур мозга. Так, например, при состояниях страха, фобиях больным помогают специальные антистраховые препараты - бензодиазепины, действие которых состоит в повышении чувствительности ГАМК-эргических рецепторов.
Нейропептиды
В настоящее время около 50 пептидов рассматриваются в качестве возможных нейротрансмиттеров, некоторые из них были известны прежде как нейрогормоны, выделяющиеся нейронами, но действующие вне мозга: вазопрессин, окситоцин. Другие нейропептиды были изучены впервые в качестве местных гормонов пищеварительного тракта, например, гастрин, холецистокинин и т.д., а также гормонов, образующихся в других тканях: ангиотензин, брадикинин и т.д.
Их существование в прежнем качестве по-прежнему не подвергается сомнению, но когда удаётся установить, что тот или иной пептид выделяется нервным окончанием и действует на соседний нейрон, его по справедливости относят и к нейротрансмиттерам. В мозгу значительное количество нейропептидов используется в гипоталамо-гипофизарной системе, хотя не менее хорошо известна, например, функция пептидов в передаче болевой чувствительности в задних рогах спинного мозга.
Все пептиды происходят из больших молекул-предшественниц, которые синтезируются в клеточном теле, изменяются в цитоплазматическом ретикулуме, преобразуются в аппарате Гольджи и доставляются в нервное окончание быстрым аксонным транспортом в секреторных пузырьках. Нейропептиды могут действовать как возбуждающие и как тормозные медиаторы. Часто они ведут себя как нейромодуляторы, т.е. не сами передают сигнал, а в зависимости от необходимости увеличивают или уменьшают чувствительность отдельных нейронов или их популяций к действию возбуждающих или тормозных нейротрансмиттеров.
По одинаковым участкам аминокислотной цепи можно обнаружить сходство между отдельными нейропептидами. Так, например, все эндогенные опиатные пептиды на одном конце цепи имеют одинаковую последовательность аминокислот: тирозин-глицин-глицин-фенилаланин. Именно этот участок является активным центром молекулы пептида. Нередко обнаружение подобного сходства между отдельными пептидами указывает на их генетическое родство. В соответствии с таким родством выделено несколько главных семейств нейроактивных пептидов:
1.Опиатные пептиды: лейцин-энкефалин, метионин-энкефалин, альфа-эндорфин, гамма-эндорфин, бета-эндорфин, дайнорфин, альфа-неоэндорфин.
2. Пептиды нейрогипофиза: вазопрессин, окситоцин, нейрофизин.
3. Тахикинины: вещество Р, бомбезин, физалемин, кассинин, уперолеин, эледоизин, вещество К.
4. Секретины: секретин, глюкагон, ВИП (вазоактивный интестинальный пептид), рилизинг-фактор соматотропина.
5. Инсулины: инсулин, инсулиноподобные ростковые факторы I и II.
6. Соматостатины: соматостатин, полипептид поджелудочной железы.
7. Гастрины: гастрин, холецистокинин.
Некоторые нейроны могут одновременно выделять пептидный и низкомолекулярный медиаторы, например, ацетилхолин и ВИП, причём оба действуют на одну и ту же мишень как синергисты. Но может быть и по-другому, как, например, в гипоталамусе, где выделяемые одним нейроном глутамат и дайнорфин действуют на одну постсинаптическую мишень, но глутамат возбуждает, а опиоидный пептид - ингибирует. Скорее всего пептиды в таких случаях действуют как нейромодуляторы. Иногда вместе с нейротрансмиттером выделяется ещё и АТФ, которая в некоторых синапсах тоже рассматривается в качестве медиатора, если, конечно, удаётся доказать наличие рецепторов для неё на постсинаптической мембране.
Опиатные пептиды
Семейство опиатных пептидов насчитывает свыше десятка веществ, молекулы которых включают от 5 до 31 аминокислот. У этих веществ есть общие биохимические особенности, хотя пути их синтеза могут отличаться. Например, синтез бета-эндорфина связан с образованием адренокортикотропного гормона (АКТГ) из общей крупной молекулы белка-предшественника - проопиомеланокортина, тогда как энкефалины образуются из другого предшественника, а дайнорфин - из третьего.
Поиск опиатных пептидов начался после обнаружения в мозгу опиатных рецепторов, связывающих алкалоиды опиума (морфин, героин и т.п.). Поскольку трудно представить появление таких рецепторов для связывания лишь посторонних веществ, их начали искать внутри организма. В 1975 году в журнале "Nature" появилось сообщение об открытии двух малых пептидов, которые состояли из пяти аминокислот, связывались с опиатными рецепторами и действовали сильнее, чем морфин. Авторы этого сообщения (Hughes J., Smith T.W., Kosterlitz H.W. и др.) назвали обнаруженные вещества энкефалинами (т.е. в голове). Через короткое время из гипоталамо-гипофизарного экстракта выделили ещё три пептида, которые назвали эндорфинами, т.е. эндогенными морфинами, затем был обнаружен дайнорфин и т.д.
Все опиатные пептиды иногда называют эндорфинами. Они связываются с опиатными рецепторами лучше, чем морфин, и действуют в 20-700 раз сильнее его. Описано пять функциональных типов опиатных рецепторов, вместе с самими пептидами они образуют весьма сложную систему. Присоединение пептида к рецептору приводит к образованию вторичных посредников, относящихся к системе цАМФ.
Самое высокое содержание опиоидных пептидов обнаружено в гипофизе, однако синтезируются они преимущественно в гипоталамусе. Значительное количество бета-эндорфина встречается в лимбической системе мозга, обнаруживается он и в крови. Концентрация энкефалинов особенно высока в задних рогах спинного мозга, где происходит передача сигналов от болевых окончаний: там энкефалины уменьшают выделение вещества Р - медиатора передачи информации о боли.
У экспериментальных животных можно вызвать обезболивание путём микроинъекции бета-эндорфина в желудочек мозга. Другой способ обезболивания состоит в электростимуляции нейронов, расположенных вокруг желудочка: при этом повышается концентрация эндорфинов и энкефалинов в ликворе. К такому же результату, т.е. к обезболиванию, приводило и введение b-эндорфинов, и стимуляция перивентрикулярной (околожелудочковой) области у онкологических больных. Интересно, что уровень опиатных пептидов повышается в ликворе и при обезболивании с помощью акупунктуры, и при эффекте плацебо (когда больной принимает лекарство, не зная, что в нём нет активного действующего начала).
Помимо аналгезирующего, т.е. обезболивающего действия опиоидные пептиды влияют на образование долговременной памяти, процесс научения, регулируют аппетит, половые функции и сексуальное поведение, они являются важным звеном стресс-реакции и процесса адаптации, они обеспечивают связь между нервной, эндокринной и иммунной системами (опиатные рецепторы обнаружены у лимфоцитов и моноцитов крови).
Резюме
В центральной нервной системе для передачи информации между клетками используются как низкомолекулярные, так и пептидные нейротрансмиттеры. Разные популяции нейронов используют различные медиаторы, этот выбор определён генетически и обеспечен определённым набором ферментов, необходимых для синтеза. Для одного и того же медиатора у разных клеток есть различные типы постсинаптических рецепторов, с ионотропным или метаботропным управлением. Метаботропное управление осуществляется при участии преобразующих белков и различных систем вторичных посредников. Некоторые нейроны выделяют одновременно с низкомолекулярным ещё и пептидный медиатор. Отличающиеся выделяемым медиатором нейроны в определённом порядке сосредоточены в разных структурах мозга.
Вопросы для самоконтроля
81. Что из перечисленного ниже не является критерием для отнесения вещества к нейромедиаторам?
А. Синтезируется в нейроне; Б. Накапливается в пресинаптическом окончании; В. Оказывает специфическое действие на эффектор; Г. Выделяется в кровь; Д. При искусственном введении наблюдается эффект, аналогичный тому, что бывает при естественном выделении.
А. Препятствует освобождению медиатора из пресинаптического окончания; Б. Действует подобно медиатору; В. Действует иначе, чем медиатор; Г. Блокирует постсинаптические рецепторы; Д. Не связывается с постсинаптическими рецепторами.
83. Что из перечисленного ниже характерно для пептидных нейротрансмиттеров?
А. Образуются при ферментативном окислении аминокислот; Б. Образуются в результате декарбоксилирования аминокислот; В. Могут синтезироваться в пресинаптическом окончании; Г. Доставляются в пресинаптическое окончание медленным аксоплазматическим транспортом; Д. Образуются в клеточном теле нейрона.
84. Что вызывает ток ионов кальция в пресинаптическое окончание во время передачи информации через синапс?
А. Потенциал действия; Б. Потенциал покоя; В. Экзоцитоз; Г. Связь синаптических пузырьков с цитоскелетом; Д. Возникновение постсинаптического потенциала.
85. Что преобразует возбуждение пресинаптического окончания в неэлектрическую активность (выделение нейромедиатора)?
А. Экзоцитоз; Б. Входящий ток ионов кальция; В. Вход ионов натрия при возбуждении окончания; Г. Выход ионов калия во время реполяризации; Д. Повышение активности ферментов, необходимых для синтеза медиатора.
86. Чем обусловлена посттетаническая потенциация?
А. Суммацией квантов медиатора; Б. Повышением скорости диффузии медиатора; В. Повышением концентрации ионов кальция в пресинаптическом окончании; Г. Повышением активности ферментов для синтеза медиатора; Д. Высокой плотностью каналов для кальция в области активных зон.
87. Какое из перечисленных ниже событий приводит к активации G-белков?
А. Превращение ГДФ в ГТФ; Б. Превращение АТФ в цАМФ; В. Активация аденилатциклазы; Г. Активация протеинкиназы; Д. Образование постсинаптического потенциала.
88. Какое из указанных событий должно произойти раньше других при метаботропном управлении?
А. Образование цАМФ; Б. Активация протеинкиназы; В. Активация аденилатциклазы; Г. Активация G-белка; Д. Открытие ионного канала.
89. Какую функцию выполняют ауторецепторы пресинаптической мембраны?
А. Осуществление обратного транспорта нейротрансмиттеров; Б. Регуляция количества медиатора в синаптической щели; В. Включение механизмов расщепления медиатора; Г. Ионотропное управление каналами пресинаптической мембраны; Д. Связывание медиатора, выделяющегося из постсинаптического нейрона.
90. Какой из указанных механизмов не используется для удаления медиаторов из синаптической щели?
А. Ферментативное расщепление; Б. Захват молекул медиатора клетками глии; В. Захват молекул медиатора постсинаптическим нейроном; Г. Транспорт молекул медиатора в окончание пресинаптического нейрона; Д. диффузия.
91. При прогрессирующем слабоумии (болезни Альцгеймера) нарушен синтез одного из нейромедиаторов. Это:
А. Ацетилхолин; Б. Глутамат; В. Дофамин; Г. Норадреналин; Д. ГАМК.
92. Какой медиатор выделяют нейроны голубого пятна?
А. Дофамин; Б. Глицин; В. Глутамат; Г. Норадреналин; Д. Адреналин.
93. Какой медиатор синтезируется в нейронах чёрной субстанции среднего мозга?
А. Дофамин; Б. Норадреналин; В. Ацетилхолин; Г. b-Эндорфин; Д. Глутамат.
94. В какой из перечисленных ниже структур мозга обнаружена самая высокая концентрация дофамина?
А. Ретикулярная формация; Б. Затылочная кора; В. Лобная кора; Г. Мозжечок; Д. Таламус.
95. Какой медиатор выделяют нейроны ядер шва?
А. Дофамин; Б. Норадреналин; В. Серотонин; Г. Гистамин; Д. Глицин.
96. Какой медиатор действует на НМДА-рецепторы?
А. Ацетилхолин; Б. Глутамат; В. Глицин; Г. Энкефалин; Д. Адреналин.
97. Для ускорения восстановительных процессов и улучшения памяти после повреждений мозга используют производные одного из нейротрансмиттеров. Укажите его.
А. ГАМК; Б. Глицин; В. Ацетилхолин; Г. Глутамат; Д. Дофамин.
98. Какое из перечисленных ниже веществ не является пептидным нейротрансмиттером?
А. Эндорфин; Б. Глицин; В. Вещество Р; Г. Соматостатин; Д. Энкефалин.
99. Какой медиатор синтезируется некоторыми нейронами головного мозга и оказывает влияние на передачу информации о болевых стимулах в спинном мозгу?
А. Эндорфин; Б. Энкефалин; В. Вещество Р. Г. Окситоцин; Д. Вазопрессин.
100. В какой области мозга в качестве медиаторов особенно часто используются пептидные нейротрансмиттеры?
А. Мозжечок; Б. Ретикулярная формация; В. Гипоталамус и гипофиз; Г. Лобная кора; Д. Подкорковые ядра.
· Содержание глутамата в природе · Применение · Примечания · Близкие статьи · Официальный сайт ·
Глутамат - наиболее распространенный возбуждающий нейротрансмиттер в нервной системе позвоночных. В химических синапсах глутамат запасается в пресинаптических пузырьках (везикулах). Нервный импульс запускает высвобождение глутамата из пресинаптического нейрона. На постсинаптическом нейроне глутамат связывается с постсинаптическими рецепторами, такими, как, к примеру, NMDA-рецепторы, и активирует их. Благодаря участию последних в синаптической пластичности, глутамат вовлечен в такие когнитивные функции, как обучение и память. Одна из форм синаптической пластичности, называемая долговременной потенциацией, имеет место в глутаматергических синапсах гиппокампа, неокортекса и в других частях головного мозга. Глутамат участвует не только в классическом проведении нервного импульса от нейрона к нейрону, но и в объемной нейротрансмиссии, когда сигнал передается в соседние синапсы путем суммации глутамата, высвобожденного в соседних синапсах (так называемоая экстрасинаптическая или объемная нейротрансмиссия)}} В дополнение к этому, глутамат играет определяющую роль в регуляции конусов роста и синаптогенеза в процессе развития головного мозга, как это было описано Марком Мэтсоном.
Транспортёры глутамата обнаружены на нейрональных мембранах и мембранах нейроглии. Они быстро удаляют глутамат из внеклеточного пространства. При повреждении мозга или заболеваниях они могут работать в противоположном направлении вследствие чего глутамат может накапливаться снаружи клетки. Этот процесс приводит к поступлению большого количества ионов кальция в клетку через каналы NMDA-рецепторов, что в свою очередь вызывает повреждение и даже гибель клетки - что получило название эксайтотоксичности. Механизмы клеточной смерти помимо этого включают:
- повреждение митохондрий избыточно высоким внутриклеточным кальцием,
- Glu/Ca2±опосредованной промоцией факторов транскрипции проапоптотических генов или снижением транскрипции анти-апоптотических генов.
Эксайтотоксичность, обусловленная повышенным высвобождением глутамата или его сниженным обратным захватом, возникает при ишемическом каскаде и ассоциирована с инсультом, и кроме этого наблюдается при таких заболеваниях, как боковой амиотрофический склероз, латиризм, аутизм, некоторые формы умственной отсталости, болезнь Альцгеймера. В противоположность этому, снижение высвобождения глутамата наблюдается при классической фенилкетонурии, приводящей к нарушению экспрессии глутаматных рецепторов Глутаминовая кислота участвует в реализации эпилептического припадка. Микроинъекция глутаминовой кислоты в нейроны вызывает спонтанную деполяризацию и этот паттерн напомиает пароксизмальную деполяризацию во время судорог. Эти изменения в эпилептическом очаге приводят к открытию вольтаж-зависимых кальциевых каналов, что снова стимулирует выбром глутамата и дальнейшую деполяризацию. Роли глутаматной системы сегодня отводится большое место в патогенезе таких психических расстройстсв как шизофрения и депрессия. Одной из наиболее быстро изучаемых теорий этиопатогенеза шизофрении сегодня является гипотеза NMDA-рецепторной гипофункции: при применении антагонистов NMDA-рецепторов, таких, как фенциклиин, у здоровых добровольцев в эксперименте появляются симптомы шизофрении. В связи с этим предполагается, что гипофункция NMDA-рецепторов является однойиз причин нарушений в дофаминергической передаче у больных шизофренией. Были также получены данные о том, что поражение NMDA-рецепторов иммунно-воспалительным механизмом («антиNMDA-рецепторный энцефалит») имеет клинику острой шизофрении. В этиопатогенезе эндогенной депрессии, считается, играет роль избыточная глутаматергическая нейротрансмиссия, подтверждением чему является эффективность диссоциативного анестетика кетамина при однократном применении при резистентной к лечению депрессии в эксперименте.
Глутаматные рецепторы
Существуют ионотропные и метаботропные (mGLuR 1-8) глутаматные рецепторы.
Ионотропными рецепторами являются NMDA-рецепторы, AMPA-рецепторы и каинатные рецепторы.
Эндогенные лиганды глутаматных рецепторов - глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота . Для активации NMDA рецепторов также необходим глицин . Блокаторами NMDA-рецепторов являются PCP, кетамин, и прочие вещества. AMPA-рецепторы также блокируются CNQX,NBQX. Каиновая кислота является активатором каинатных рецепторов.
«Круговорот» глутамата
При наличии глюкозы в митохондриях нервных окончаний происходит дезаминирование глутамина до глутамата при помощи фермента глутаминазы. Также, при аэробном окислении глюкозы глутамат обратимо синтезируется из альфа-кетоглутарата (образуется в цикле Кребса) при помощи аминотрансферазы.
Синтезированный нейроном глутамат закачивается в везикулы. Этот процесс является протон-сопряжённым транспортом. В везикулу с помощью протон-зависимой АТФазы закачиваются ионы H + . При выходе протонов по градиенту в везикулу поступают молекулы глутамата при помощи везикулярного транспортера глутамата (VGLUTs).
Глутамат выводится в синаптическую щель, откуда поступает в астроциты, там трансаминируется до глутамина. Глутамин выводится снова в синаптическую щель и только тогда захватывается нейроном. По некоторым данным, глутамат напрямую путём обратного захвата не возвращается.
Роль глутамата в кислотно-щелочном балансе
Дезаминирование глутамина до глутамата при помощи фермента глутаминазы приводит к образованию аммиака, который, в свою очередь, связывается со свободным протоном и экскретируется в просвет почечного канальца, приводя к снижению ацидоза. Превращение глутамата в -кетоглутарат также происходит с образованием аммиака. Далее кетоглутарат распадается на воду и углекислый газ. Последние, при помощи карбоангидразы через угольную кислоту, превращаются в свободный протон и гидрокарбонат. Протон экскретируется в просвет почечного канальца за счет котранспорта с ионом натрия, а бикарбонат попадает в плазму.
Глутаматергическая система
В ЦНС находится порядка 10 6 глутаматергических нейронов. Тела нейронов лежат в коре головного мозга, обонятельной луковице, гиппокампе, чёрной субстанции, мозжечке. В спинном мозге - в первичных афферентах дорзальных корешков.
В ГАМКергических нейронах глутамат является предшественником тормозного медиатора, гамма-аминомасляной кислоты, образующейся с помощью фермента глутаматдекарбоксилазы.
В дополнение к неврологическим повреждениям, глутамат и другие эксайтотоксины вносят свой "вклад" в развитие других симптомов. Глутамат побуждает организм вырабатывать опиоиды, чтобы защитить мозг от повреждений, способствуя состоянию "отключения", которое испытывают некоторые дети. Повышенные уровни глутамата могут истощать глутатион, основной антиоксидант, который способствует здоровой детоксикации и предотвращает воспаление. С понижением глутатиона будет повышаться склонность к повышенной проницаемости кишечника (или синдром раздраженного кишечника). Так как глутатион помогает защитить нейроны от повреждений, его истощение также приводит к гибели нервных клеток. Избыток глутамата может
также вызывать бессонницу, ночное недержание мочи, проблемы с фокусированием зрения и установлением зрительного контакта.
Поддержка для уменьшения стимов
Крапива
Инозитол гексафосфат (IP6)
РНК для баланса цитокинов при воспаленном проводящем пути
РНК при стрессе
Усиленная поддержка РНК для суставов при воспаленном проводящем пути
Снижение уровня GABA на этих нейромедиаторных “качелях” может вызвать целый ряд симптомов. В частности, GABA является ключевым фактором речи (Вот почему GABA часто используется, чтобы помочь восстановить речь у перенесших внезапный инсульт). В результате этого, возвращение речи часто является результатом балансировки равновесия глутамата / GABA. Как это работает?
GABA используется мозгом для поддержки сенсорной интеграции, помогает нам настроиться на звуки, которые мы слышим. При адекватных уровнях GABA мы в состоянии ослаблять фоновые звуки, чтобы легче различить начало определенного звука или слова, так мы и распознаем слова и включаемся в речевую деятельность. С пониженным уровнем GABA звуки сказанных слов воспринимаются как длинное непрерывное предложение, понимание которого затруднено. Я всегда себе представляю, что слышат эти дети, пока они не получают достаточного количества GABA. На самом деле очень часто бывает, что когда они впервые восстанавливают речь, их первые сообщения звучат как длинные, непрерывные предложения. Вот почему дети будут лучше понимать, когда родители говорят медленно, с паузами между словами.
Снижение уровня GABA также усиливает беспокойство, которое, как правило, испытывают многие из детей, их родители, и даже практики, работающих с ними. Работа с аутизмом создает огромный стресс.
Низкие уровни GABA могут усиливать агрессивное поведение, а также снижать социальное поведение. Низкий уровень GABA приводит к снижению зрительного контакта и создает трудности фокусировки зрения. У некоторых детей из-за низкого уровня GABA оба глаза сосредоточены внутрь к носу, а другие дети могут испытывать горизонтальные или вертикальные колебания глаз. Низкие уровни GABA приводят к снижению функции кишечника. Это может показаться нелогичным, так как успокаивающий нейромедиатор помогает стимулировать кишечную деятельность, но GABA действительно помогает кишечнику сокращаться. Кроме того, выработка GABA может снижать синхронизацию тональных релаксаций нижнего отдела пищевода, снижая гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭРБ). GABA является существенным фактором для надлежащей моторики кишечника.
Вот почему наряду с контролем глутамата и для помощи в создании баланса, многие находят полезным добавки непосредственно с GABA, а также других природных веществ таких, как корень валерианы, что косвенно помогает поддерживать уровень GABA.
В поиске рекомендаций по полезным добавкам для балансировки GABA / глутамата пожалуйста, обратите внимание, что в некоторых случаях, как я заметила, добавки можно более тонко настроить только если у вас есть результаты анализов. Если вы их еще не имеете, пожалуйста, используйте добавки, рекомендуемые для всех.
Поддержка здорового баланса глутамат / GABA
Аминокислоты с разветвленной цепью (использовать только продукты, которые содержат лейцин / илейцин /валин, но немедленно прекращать прием, если моча пахнет кленовым сиропом)
Пикногенол
Экстракт косточек винограда
Поддержка РНК при воспалении проводящих путей, успокаивающая нервы
Литий оротат (в зависимости от уровня (микро)элементов в анализе мочи)
Сублингвальная GABA / глицин
Трегалоза
Корень валерианы
Кроме того, после получения результатов анализов вы можете повторно обратиться к следующим дополнительным базисным добавкам при балансировании GABA и глутамата с учетом знаний о ваших мутациях.
Крем с прогестероном (лучше всего в случаях с ACE + / MAOA +)
Сублингвальный метилкобаламин (B12) - используйте только после нутригеномного тестирования, если рекомендуется
Сублингвальный цианокобаламин - полезен для всех, если это не противопоказано по результатам анализов
Сублингвальный гидроксикобаламин - полезен для всех, если это не противопоказано по результатам анализов
Оральный спрей Окси B12 - полезен для всех, если это не противопоказано по результатам анализов
Липосомальный B12
Таурин (в зависимости от уровня AA в результатах анализов мочи, но не в случаях с CBS + или SUOX + -)
Тианин (лучше в случаях с COMT V158M -)
Поддержка моноцитов РНК в качестве дополнительных добавок, если есть приступы
