Железодефицитные анемии. Наиболее частая причина дефицита в организме железа - это кровопотеря, в результате которой поступление железа в организм с пищей становится низким относительно уровня его утилизации при образовании эритроцитов.
В частности к железодефицитным анемиям могут приводить: кровоизлияния из сосудов, поврежденных при образовании пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки, менструальная кровопотеря. Иногда у новорожденных и детей утилизация железа для эритропоэза преобладает над его поступлением в организм, что без какой-либо кровопотери вызывает железодефицитную анемию.
Анемии вследствие хронических воспалительных процессов. У больных с длительно текущими (более одного месяца) заболеваниями, патогенез которых во многом составляет хроническое воспаление, обычно развивается легко или умеренно выраженная анемия. При этом тяжесть анемии находится в прямой связи с продолжительностью и выраженностью воспалительного процесса. Болезни, которые наиболее часто приводят к анемии такого происхождения, - это подострый бактериальный эндокардит, остеомиелит, абсцесс легкого, туберкулез и пиелонефрит. При аутоиммунных болезнях на поверхности клеток пораженных ткани, органа образуются иммунные комплексы аутоантитело-аутоантиген. Это ведет к активации системы комплемента по классическому пути как инициирующему моменту воспаления, повреждающего ткани и органы больного. Поэтому многие из аутоиммунных болезней следует считать заболеваниями, которые во многом характеризует выраженное хроническое воспаление. Чаще всего из аутоиммунных болезней к анемии вследствие хронического воспаления приводит ревматоидный артрит.
Одной из причин анемии у больных со злокачественными новообразованиями является связанное с ними хроническое воспаление.
Непосредственными причинами анемии, обусловленной хроническим воспалением, в частности являются:
1. Угнетение образования эритроцитов костным мозгом как результат его длительной стимуляции цитокинами (колониестимулирующими факторами), образуемыми и высвобождаемыми клеточными эффекторами хронического воспаления.
2. Несостоятельность компенсации снижения продолжительности жизни эритроцитов в крови.
При анемиях вследствие хронического воспаления снижение содержания железа в эритробластах является следствием нарушения его доставки к развивающимся эритроидным клеткам в костном мозге. Недостаток железа в эритроидных клетках приводит к гипохромии и микроцитозу эритроцитов. Дефицит железа, доступного для синтеза гемоглобина, ведет к росту содержания в эритроцитах протопорфирина. Массу железа, доступную для эритропоэза, несмотря на его нормальное содержание в организме, снижает избыточная системная активация мононуклеарных фагоцитов, а также увеличение их числа (гиперплазия). В результате гиперплазии и гиперактивации в системе мононуклеарных фагоцитов происходит избыточный захват железа активированными мононуклеарами с повышенной способностью поглощать данный микроэлемент. Повышенная способность мононуклеаров поглощать железо во многом связана с высокой концентрацией в циркулирующей крови интерлейкина-1, которая растет вследствие хронического воспаления. Под действием интерлейкина-1, циркулирующего с кровью и находящегося в межклеточных пространствах в повышенной концентрации, нейтрофилы всего организма интенсивно высвобождают лактоферрин.
Этот протеин связывает свободное железо, высвобождаемое при деструкции отмирающих красных кровяных клеток, и в повышенных количествах транспортирует его к мононуклеа- рам, которые захватывают и удерживают данный микроэлемент. В результате развивается умеренное угнетение эритропоэза, обусловленное снижением доступности железа дли образования эритроидных клеток.
Предположительно одним из звеньев патогенеза анемий из-за хронического воспаления можно считать избыточную деструкцию эритроцитов как результат гиперактивации и гиперплазии в системе мононуклеарных фагоцитов. О ней свидетельствует укорочение жизни почти нормальных эритроцитов, патологические изменения которых сводятся к сниженному содержанию железа и росту содержания протопорфирина.
Сидеробластные анемии. Анемии такого рода связаны с нарушениями синтеза гема как компонента гемоглобина. Нарушения синтеза гемоглобина при сидеробластных анемиях характеризует накопление железа в митохондриях, локализованных вокруг ядра аномальных эритроидных клеток (сидеробластов). Данные клетки называют «окольцованными», так как внутриклеточные депозиты железа формируют вокруг ядра клетки контур, напоминающий кольцо. Нарушения синтеза гема у больных с си- деробластными анемиями служат причиной гипохромии и микроцитоза.
Выделяют два основных вида сидеробластных анемий:
1. Наследственная сидеробластная анемия представляет собой моно- генное заболевание, передача которого от родителей больному связана с Х-хромосомой или наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Предположительно наследственную сидеробластную анемию вызывает врожденный дефицит активности фермента синтетазы гамма-аминолевулино- вой кислоты (ключевой фермент первого этапа синтеза порфиринов). Угнетение активности энзима может быть первичным или является следствием врожденного нарушения метаболизма ее эссенциального кофактора, пиридоксаль-5 ’-фосфата.
2. Приобретенные сидеробластные анемии возникают чаще, чем наследственные. Приобретенные сидеробластные анемии могут быть результатом побочного действия лекарств (изониазид и др). Кроме того, они могут быть идиопатическими.
Нарушение утилизации железа для образования гема при сидеробла- стных анемиях проявляет себя ростом содержания его ионов в сыворотке крови, а также возрастанием в ней концентрации ферритина.
Талассемия - это моногенное заболевание, в основе которого лежит угнетение синтеза одной из полимерных цепей, составляющих молекулу глобина. В зависимости от вида цепи, синтез которой снижен у больного, талассемию относят к одной из трех основных групп:
1. Альфа-талассемии. Эти заболевания вызывает делеция (удаление) из генома организма генов альфа-глобина. Существуют четыре таких гена. В зависимости от того, какой ген потерян геномом, сидеробластная анемия варьирует по степени тяжести от незначительной и без каких-либо заметных клинических проявлений до тяжелой, которая обуславливает гибель плода в утробе матери.
2. Бета-талассемии, которые обуславливает отсутствие или дисфункция соответствующего гена. При дисфункции гена его транскрипция происходит, но приводит к образованию аномальной РНК. Кроме того, дисфункция гена может состоять и в сниженном образовании нормальной РНК. Геном содержит два различных гена бета-глобина. Поэтому существуют два вида бета-талассемий. При более тяжелом виде бета-талассемии (анемия Кулея) ее симптомы выявляют уже в детстве. Обычно в тридцатилетием возрасте, несмотря на гемотрансфузии, наступает летальный исход. При менее тяжелой бета-талассемии показаний к гемотрансфузиям нет, и анемия не ограничивает продолжительность жизни.
При исследовании мазка крови кроме гипохромии и микроцитоза у больных с талассемиями выявляют пойкилоцитоз, то есть патологическую вариабельность формы эритроцитов.
Синтез эритроцитов - один из наиболее мощных процессов образования клеток в организме. Каждую секунду в норме образуется примерно 2 млн эритроцитов, в день - 173 млрд, в год - 63 триллиона. Если перевести эти значения в массу, то ежедневно образуется около 140 г эритроцитов, каждый год - 51 кг, а масса эритроцитов, образованных в организме за 70 лет составляет порядка 3,5 тонн.
У взрослого человека эритропоэз происходит в костном мозге плоских костей, тогда как у плода островки кроветворения находятся в печени и селезёнке (экстрамедуллярное кроветворение). При некоторых патологических состояниях (талассемия, лейкозы и др.) очаги экстрамедуллярного кроветворения могут быть обнаружены и у взрослого человека.
Одним из важных элементов клеточного деления является витамин В₁₂ , необходимый для синтеза ДНК, являясь, по сути, катализатором этой реакции. В процессе синтеза ДНК витамин В₁₂ не расходуется, а циклично вступает в реакции как активное вещество; в результате такого цикла из уридин-монофосфата образуется тимидин-монофосфат. При снижении уровня витамина В₁₂ уридин плохо включается в состав молекулы ДНК, что и приводит к многочисленным нарушениям, в частности нарушению созревания клеток крови.
Еще одним фактором, оказывающим влияние на делящиеся клетки, является фолиевая кислота . Она как кофермент, в частности, участвует в синтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов.
Общая схема постэмбрионального гемопоэза
Гемопоэз (кроветворение) - очень динамичная, четко сбалансированная, непрерывно обновляющаяся система. Единым родоначальником кроветворения является стволовая клетка. По современным представлениям, это целый класс клеток, закладывающихся в онтогенезе, главным свойством которых является способность давать все ростки кроветворения - эритроцитарный, мегакариоцитарный, гранулоцитарный (эозинофилы, базофилы, нейтрофилы), моноцитарно-макрофагальный, Т-лимфоцитарный, В-лимфоцитарный.
В результате нескольких делений клетки теряют способность быть универсальными родоначальниками и превращаются в полипотентные клетки. Такой, например, является клетка-предшественница миелопоэза (эритроциты, мегакариоциты, гранулоциты). Еще через несколько делений вслед за универсальностью исчезает и полипотентность, клетки становятся унипотентными (ˮуниˮ - единственное), то есть способными к дифференцированию только в одном направлении.
Наиболее делящимися в костном мозге являются клетки - предшественники миелопоэза (см. рисунок ⭡), по мере дифференцировки уменьшается количество оставшихся делений, и морфологически различаемые клетки красной крови постепенно перестают делиться.
Дифференцировка клеток эритроидного ряда
Собственно эритроидный ряд клеток (эритрон) начинается с унипотентных бурстобразующих клеток, являющихся потомками клеток-предшественниц миелопоэза. Бурстобразующие клетки в культуре тканей растут мелкими колониями, напоминающими взрыв (бурст). Для их созревания необходим специальный медиатор - бурстпромоторная активность. Это фактор влияния микроокружения на созревающие клетки, фактор межклеточного взаимодействия.
Выделяют две популяции бурстобразующих клеток: первая регулируется исключительно бурстпромоторной активностью, вторая - становится чувствительной к воздействию эритропоэтина. Во второй популяции начинается синтез гемоглобина , продолжающийся в эритропоэтин-чувствительных клетках и в последующих созревающих клетках.
На этапе бурстобразующих клеток происходит принципиальное изменение клеточной активности - от деления к синтезу гемоглобина. В последующих клетках деление приостанавливается (последняя клетка в этом ряду, способная к делению, - полихроматофильный эритробласт), ядро уменьшается в абсолютном размере и по отношению к объему цитоплазмы, в которой идет синтез веществ. На последнем этапе ядро из клетки удаляется, затем исчезают остатки РНК; их можно еще обнаружить при специальной окраске в молодых эритроцитах - ретикулоцитах, но нельзя найти в зрелых эритроцитах.
Cхема основных этапов дифференцировки клеток эритроидного ряда выглядит следующим образом:
плюрипотентная стволовая клетка ⭢ бурстобразующая единица эритроидного ряда (БОЕ-Э) ⭢ колониеобразующая единица эритроидного ряда (КОЕ-Э) ⭢ эритробласт ⭢ пронормоцит ⭢ базофильный нормоцит ⭢ полихроматический нормоцит ⭢ ортохроматический (оксифильный) нормоцит ⭢ ретикулоцит ⭢ эритроцит
.
Регуляция эритропоэза
Процессы регуляции кроветворения до сих пор изучены недостаточно. Необходимость непрерывно поддерживать гемопоэз, адекватно удовлетворять потребности организма в различных специализированных клетках, обеспечивать постоянство и равновесие внутренней среды (гомеостаз) - всё это предполагает существование сложных регуляторных механизмов, действующих по принципу обратной связи.
Наиболее известным гуморальным фактором регуляции эритропоэза, является гормон эритропоэтин . Это стресс-фактор, синтезирующийся в различных клетках и в различных органах. Большее количество его образуется в почках, однако даже при их отсутствии эритропоэтин вырабатывается эндотелием сосудов, печенью. Уровень эритропоэтина стабилен и изменяется в сторону повышения при резкой и обильной кровопотере, остром гемолизе , при подъеме в горы, при острой ишемии почек. Парадоксально, что при хронических анемиях уровень эритропоэтина обычно нормален, за исключением апластической анемии, где его уровень стабильно чрезвычайно высок.
Наряду с эритропоэтином, в крови присутствуют также ингибиторы эритропоэза. Это большое число разнообразных веществ, часть из которых может быть отнесена к среднемолекулярным токсинам, накапливающимся вследствие патологических процессов, связанных с повышенным их образованием либо нарушением их выведения.
На ранних этапах дифференцировки регуляция в эритроне осуществляется в основном за счёт факторов клеточного микроокружения, а позже - при балансе активности эритропоэтина и ингибиторов эритропоэза. В острых ситуациях, когда необходимо быстро создать большое число новых эритроцитов, включается стрессовый эритропоэтиновый механизм - резкое преобладание активности эритропоэтина над активностью ингибиторов эритропоэза. В патологических ситуациях, напротив, ингибиторная активность может преобладать над эритропоэтиновой, что приводит к торможению эритропоэза.
Синтез гемоглобина
В состав гемоглобина входит железо. Недостаточное количество этого элемента в организме может привести к развитию анемии (см. Железодефицитная анемия). Имеется зависимость между возможностью синтезировать определённое количество гемоглобина (что обусловлено запасами железа) и эритропоэза - по всей вероятности, существует пороговое значение концентрации гемоглобина, без которой эритропоэз прекращается.
Синтез гемоглобина начинается в эритроидных предшественниках на этапе образования эритропоэтин-чувствительной клетки. У плода, а затем и в раннем послеродовом периоде у ребёнка образуется гемоглобин F, а далее, в основном, - гемоглобин А. При напряжении эритропоэза (гемолиз, кровотечение) в крови взрослого человека может появляться некоторое количество гемоглобина F.
Гемоглобин состоит из двух вариантов глобиновых цепей а и р, окружающих гем, содержащий железо. В зависимости от изменения последовательностей аминокислотных остатков в цепях глобина изменяются химикофизические свойства гемоглобина, в определённых условиях он может кристаллизоваться, становиться нерастворимым (например гемоглобин S при серповидно-клеточной анемии).
Свойства эритроцитов
Эритроциты обладают несколькими свойствами. Наиболее известным является транспорт кислорода (O₂) и углекислого газа (CO₂). Он осуществляется гемоглобином, который связывается поочередно с одним и другим газом в зависимости от напряжения соответствующего газа в окружающей среде: в лёгких - кислорода, в тканях - углекислого газа. Химизм реакции заключается в вытеснении и замещении одного газа другим из связи с гемоглобином. Кроме того, эритроциты являются переносчиками оксида азота (NO), ответственного за сосудистый тонус, а также участвующего в передаче клеточных сигналов и многих других физиологических процессах.
Эритроциты обладают свойством изменять свою форму, проходя через капилляры малого диаметра. Клетки распластываются, закручиваются в спираль. Пластичность эритроцитов зависит от различных факторов, в том числе от строения мембраны эритроцита, от вида содержащегося в нём гемоглобина, от цитоскелета. Кроме того, эритроцитарная мембрана окружена своего рода ˮоблакомˮ из различных белков, которые могут менять деформируемость. К ним относятся иммунные комплексы, фибриноген. Эти вещества меняют заряд мембраны эритроцита, прикрепляются к рецепторам, ускоряют оседание эритроцитов в стеклянном капилляре.
В случае тромбообразования эритроциты являются центрами образования фибриновых тяжей, это может не только изменять деформируемость, вызывать их агрегацию, слипание в монетные столбики, но и разрывать эритроциты на фрагменты, отрывать от них куски мембран.
Реакция оседания эритроцитов (РОЭ) отражает наличие на их поверхности заряда, отталкивающего эритроциты друг от друга. Появление при воспалительных реакциях, при активации свертывания и т.д. вокруг эритроцита диэлектрического облака приводит к уменьшению сил отталкивания, в результате чего эритроциты начинают быстрее оседать в вертикально поставленном капилляре. Если капилляр наклонить на 45°, то силы отталкивания действуют только на протяжении прохождения эритроцитами поперечника просвета капилляра. Когда клетки достигают стенки, они скатываются по ней, не встречая сопротивления. В результате в наклонённом капилляре показатель оседания эритроцитов увеличивается десятикратно.
Источники:
1. Анемический синдром в клинической практике / П.А. Воробьёв, - М., 2001;
2. Гематология: Новейший справочник / Под ред. К.М. Абдулкадырова. - М., 2004.
Любая патология в обмене железа сопровождается развитием анемии – болезненного состояния, которое характеризуется или уменьшением числа эритроцитов, или снижением вклада гемоглобина. Это один из самых распространённых недугов. Возникает в результате действия самых различных причин:
а) из-за недостатка железа в питании (у вегетарианцев, при голодании, при использовании разных диет для похудения, у беременных, при кормлении грудью, у быстро растущих подростков);
б) вследствие нарушения всасывания в желудочно-кишечном тракте (при гипосекреции соляной кислоты, протеаз, после субтотальной гастрэктомии, при сдвигах в балансе питательных веществ – недостатке аскорбата, сукцината, избытке фитиновой кислоты, клетчатки, при повреждениях слизистой кишечника при язвенной болезни, диафрагмальной грыже, язвенном колите, после лечения салицилатами, стероидами, при гельминтозах, особенно при поражении власоглавом, анкилостомой);
в) из-за недостаточности запасов железа;
г) вследствие изменений в отдельных звеньях метаболизма данного переходного металла (при угнетении активности ферментов синтеза гема);
д) после увеличенного выделения ионов данного металла из организма (при острых и хронических кровопотерях, после обильных месячных - полименорее, при геморрое, различных язвах в желудке, кишечнике, после повторных эпизодов кровохарканья).
Основные клинические признаки анемии: слабость, сердцебиение, утомляемость, рассеянность, бледность, одышка.
В зависимости от степени сохранения количества железа в организме выделяют Fe-дефицитные, Fe-достаточные, Fe-избыточные анемии. Около 98 – 99% всех случаев подобных заболеваний приходится на первый вариант. В основе других лежат нарушения использования железа в синтезе гема. Не включённые в это соединение ионы переходного металла начинают откладываться в виде гемосидерина (наследственные и приобретённые гемохроматозы ) в органах и тканях (печени, поджелудочной железе, миокарде, суставах, коже) с последующим угнетением их функций. Прослеживается следующая триада признаков: цирроз печени, сахарный диабет, бронзовая окраска кожи (бронзовый диабет). А так как параллельно развиваются симптомы анемии (из-за дефицита гема гемоглобина в эритроцитах), особенно опасно использование в качестве терапевтических средств препаратов железа.
Примером подобных анемий может служить метилмалоновая ацидурия , основой которой служит генетическое повреждение работы В12-содержащего фермента – метилмалонил-КоА-мутазы , ответственной за изомеризацию метилмалонил-Ко А в сукцинил-КоА – один из субстратов в генезе гема.
Патогенез болезни Хейлмейера сводится к тому, что блокирована функция гена, ответственного за синтез трансферрина. В его отсутствие не действует система освобождения железа в костном мозге, в связи с этим подавляется образование гема, развивается анемия. Недуг наследуется аутосомно-рецессивно.
Заболевания, в основе которых лежат повреждения в синтезе гема, названы порфириями . В зависимости от локализации нарушений различают эритропоэтические (повреждения в метаболизме порфиринов в костном мозге) и печёночные (похожие сдвиги в гепатоцитах) типы. Чаще всего это обусловлено генетически, реже носит приобретённый характер. В настоящее время зарегистрированы блоки всех ферментов – участников синтеза гема.
Порфирия (точнее её наследственная эритропоэтическая форма) впервые была описана Шульцем (1874) и Гюнтером (1911). Однако исторические хроники времён Средневековья сохранили описания семейств, у членов которых отмечались черты, свойственные тяжёлым формам этого страдания, проявляющиеся кожными, неврологическими и абдоминальными симптомами (клиникой острого живота, эпилептическими припадками, полиневритами, галлюцинациями, слепотой), а также аномально высоким выделением порфиринов с мочой или с калом. Некоторые признаки болезни – красный оттенок зубов и костей, своеобразный цвет кожи, изменённой волдырями, язвами и рубцами; ночной образ жизни, обусловленный фотодерматитом, спонтанное свечение некоторых тканей и выделений больного, прихоти вкуса, связанные с анемией – столь ярки и необычны, что вызывают в памяти описания облика и поведения мифических вурдалаков или вампиров.
Более редко встречаются приобретённые порфирии, причинами которых служат отравления солями тяжелых металлов, которые взаимодействуя с сульфгидрильными группами аминолевулинатсинтазы или феррохелатазы, подавляют их активность в генезе гема. В результате в эритроцитах накапливается протопорфирин, в плазме крови увеличивается содержание железа, оно откладывается в органах и тканях, провоцируя формирование гемосидероза.
Естественно, что патология синтеза глобина носит наследственный характер. Выделяют две основных формы нарушений: одиночные аминокислотные повреждения в структуре белка (гемоглобинозы ) и подавление выработки какой-либо полипептидной цепи глобина (талассемии ).
В настоящее время описано более 300 видов патологических гемоглобинов. Первые модифицированные гемопротеиды называли с помощью латинских букв (C, D, E, M, S), но когда число изменённых Hb превысило количество букв в алфавите, стали именовать по месту открытия (Kansas, Boston, San Yose, Hiroshima, Richmond и др.).
Неоднородный характер генетических повреждений (замена, вставка, сдвиг рамки, удлинение цепи и т.д.) приводит к различным последствиям (изменяется сродство к кислороду, снижается стабильность эритроцитов, что проявляется усиленным гемолизом, цианозом). Это определяется не только выраженностью сдвигов в нуклеотидной последовательности, но и природой сменившихся аминокислот. Если заменяются аналоги, например, глутамат на аспартат, то подобный вариант никак себя не проявляет. Практически здоровы и носители Hb San Jose, у которого в 7 положении бета-цепи глутамат заменён на глицин, что сказывается лишь на электрофоретической подвижности данного белка.
Если же строение мутированного участка меняется резко, то высока вероятность развития серьёзных клинических признаков. Особенно опасны повреждения, локализующиеся в контактных площадках (местах связывания отдельных субъединиц в тетрамеры) или в карманах, где располагается гем. В этих случаях нарушается комплексирование гетерогенного тетрамера, что сказывается на жизнеспособности эмбриона и увеличивает вероятность выкидыша. Примером может служить Hb Philly, в нём фенилаланин встает на место тирозина, который в нормальном белке образует водородную связь с другими субъединицами. После подобной мутации существование генетически измененного тетрамера становится невозможным – мицелла разваливается. Для Hb Boston характерно замещение гистидина в 58 положении альфа-цепи на тирозин. Гистидин же обычно образует координационную связь с железом гема, а тирозин окисляет ион в фенолят железа; получившийся метгемоглобин провоцирует гипоксию.
В гемоглобине Genowa из-за утери валина происходит смещение фрагмента, остаток глутамата оказывается внутри мицеллы, участок деформируется, что снижает сродство к кислороду, развивается цианоз.
Более благоприятные последствия возможны, если мутации сказываются на аминокислотах, создающих поверхность мицеллы. Классическим примером может служить Hb S, в 6 положении бета-цепи которого глутамат заменяется на валин, то есть кислое соединение сменяется гидрофобом. А так как повреждение находится на поверхности, то подобное изменение уменьшает заряд и растворимость гемоглобина, а отдельные его молекулы, сталкиваясь, склеиваются за счёт образования гидрофобных взаимодействий валинов разных мицелл. Подобная агрегация удлиняет нити гемопротеида, что ещё больше снижает растворимость. Это явление сказывается на форме эритроцитов: они принимают форму серпа (Sickle cell – серповидная клетка). Отсюда заболевание носит название серповидной анемии, или гемоглобиноза S . Повреждённая при этом мембрана эритроцита обладает меньшей устойчивостью, что провоцирует гемолиз, тромбозы. Для больных характерны гемолитические кризы с острым болевым синдромом, симптомы поражения печени, интенсивная желтуха, вероятно формирование камней в желчевыводящих путях. Частота присутствия подобного гемопротеида в США составляет 8-9% (у афро-американцев), а в некоторых регионах Греции достигает 40%.
Талассемии (thalassа – море) – наследственные заболевания, в основе которых, как отмечено выше, лежит блок синтеза целой цепи глобина. При этом в эритроидных клетках синтезируются мицеллы, часто представляющие собой гомогенные тетрамеры, например, состоящие только из бета- или гамма-цепей. Гемоглобин H, состоящий из 4 бета-субъединиц, способен лишь связывать кислород, а отдавать – нет. При угнетении синтеза альфа-цепей гомозиготный зародыш не жизнеспособен, происходит выкидыш на ранних сроках беременности. Ребенок с бета-талассемией (болезнью Cooly) (блоком генеза бета-цепи) рождается практически здоровым (ведь для роста и развития плода необходим гемоглобин, включающий альфа- и гамма-цепи). С каждым месяцем начинают проявляться патологические признаки, определяемые степенью гипоксии, усилением ПОЛ, повреждением мембран эритроцитов (тяжёлая гемолитическая анемия, сохранение высокого содержания HbF (до 20-30%), нарушение физического и психического развития, ребёнок отказывается от груди, лицо приобретает монголоидные черты – скулы выдаются вперёд, основание переносицы вдавливается, нос становится приплюснутым). Для более старшего возраста характерны гемолитические кризы, лихорадочное состояние, возможно развитие сердечной недостаточности.
Распространение этих заболеваний зависит от региона. Особенно часто они встречаются по берегам морей (Средиземного, Чёрного). В Закавказье регистрируется до 10% носителей таких генов.
ДИСГЕМОГЛОБИНЕМИИ
Относительно часто встречаются патологические состояния, в основе которых лежат нарушения баланса различных форм гемоглобина. В эритроцитах здорового взрослого человека уровень метгемоглобина не превышает 2% от общего содержания. Однако под влиянием различных оксидов азота, неорганических нитратов, органических нитросоединений (амилнитрита, нитробензола, нитрофенола, тринитротолуола, нитроанилина), аминопроизводных (гидроксиламина, фенилгидразина, аминофенолов, р-аминобензойной кислоты, анилина), хлоратов, хроматов, перманганатов, хинонов, пиридина, некоторых лекарственных средств (нитроглицерина, анестезина, фурадонина, барбитуратов, аспирина и др.), красок, обладающих окислительной способностью, - его концентрация резко возрастает (мет-гемоглобинемия ). В результате нарушается основная функция гемоглобина – блокируется перенос кислорода от лёгких к тканям и развивается гипоксия.
Все метгемоглобинообразователи, снижая осмотическую резистентность эритроцитов, ускоряют их гемолиз. При окислении Hb в метгемоглобин генерируются радикалы активного кислорода, которые могут принимать участие в процессах окислительного повреждения эритроцитов. Активируется ПОЛ, нарушается обмен липидов мембран красных кровяных телец, смещается баланс в системе ПОЛ – АОЗ. Основным симптомом служит цианоз; если содержание метгемоглобина превышает 30%, возникают слабость, головокружение, тахикардия, головные боли; при его накоплении до 50% развивается сердечно-сосудистая недостаточность. Риск отравления нитритами увеличивается при употреблении овощей, колбасных изделий, мясной тушенки, некачественной питьевой воды. Описаны случаи и наследственных метгемоглобинемий (у носителей Hb Boston) (см выше).
К группе кровяных ядов, образующих патологические пигменты, относится монооксид углерода (угарный газ). Проникая в организм, СО абсорбируется эритроцитами, вступает во взаимодействие с железом гемоглобина, образуя довольно стойкое соединение – карбоксигемоглобин , величины которого у некурящих не превышают 0,25% от общего количества основного белка эритроцитов. В крови курильщиков его цифры возрастают до 6–7%. При более высоком парциальном давлении угарного газа (карбоксигемоглобинемии ) тормозится оксигенация гемопротеида, развивается гипоксия. Кроме того СО обладает способностью вступать в контакты с другими гем-содержащими протеинами (миоглобином, цитохромами, пероксидазой, каталазой), нарушая их функции.
Гем — это порфирин, в центре молекулы которого содержатся ионы железа Fe2+, входящие в структуру путем двух ковалентных и двух координационных связей. Порфирины являются системой из четырех конденсированных пирролов, имеющих метиленовые соединения (-СН=).
Молекула гема отличается плоским строением. Процесс окисления превращает гем в гематин, обозначаемый Fe3+.
Использование гема
Гем — это простатическая группа не только гемоглобина и его производных, но также и миоглобина, каталазы, пероксидазы, цитохромов, фермента триптофанпироллазы, катализируещего окисление троптофана в формилкинуренин. Выделяют трех лидеров по содержанию гемма:
- эритроциты, состоящие из гемоглобина;
- мышечные клетки, имеющие миоглобин;
- клетки печени с цитохромом Р450.
В зависимости от функции клеток меняется тип белка, а также порфирина в составе гема. Гемоглобиновый гем включает протопорфирин IX, а в составе цитохромоксидазы находится формилпорфирин.
Как образуется гем?
Выработка белка происходит во всех тканях организма, но самый продуктивный синтез гема наблюдается в двух органах:
- костный мозг продуцирует небелковый компонент для выработки гемоглобина;
- гепатоциты вырабатывают сырье для цитохрома Р450.
В митохондриальном матриксе пиридоксальзависимый фермент аминолевулинатсинтаза является катализатором для формирования 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК). На этом этапе в синтезе гема участвует глицин и суцинил-КоА, продукта цикла Кребса. Гем подавляет данную реакцию. Железо, наоборот, запускает реакцию в ретикулоцитах с помощью связывающего белка. При нехватке пиридоксальфосфата понижается активность аминолевулинатсинтазы. Кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты, барбитураты и сульфаниламиды являются стимуляторами аминолевулинатсинтазы. Реакции вызваны ростом потребления гема цитохромом Р450 для выработки данного вещества печенью.
В цитоплазму из митохондрий попадает 5-аминолевулиновая кислота, или порфобилиноген-синтаза. Данный цитоплазматический фермент содержит, помимо молекулы порфобилиногена, еще две молекулы 5-аминолевулиновой кислоты. При синтезе гема реакция подавляется гемом и ионами свинца. Именно потому повышенный уровень в моче и крови 5-аминолевулиновой кислоты означает отравление свинцом.
В цитоплазме происходит дезаминация четырех молекул порфибилиногена из порфобилиногендезаминазы в гидроксиметилбилан. Дальше молекула может превращаться в упопорфириноген I и декарбоксилироваться в копропорфириноген I. Уропорфириноген III получается в процессе дегидрации гидроксиметилбилана с помощью фермента косинтазы данной молекулы.
В цитоплазме продолжается декарбоксилизация уропорфириногена до копропорфириногена III для дальнейшего возвращения в митохондрии клеток. При этом оксидаза копропорфириноген III декарбоксилирует молекулы протопорфириноген IV (+ О2, -2СО2) дальнейшим окислением (-6Н+) до протопорфирина V с помощью оксидазы протопорфирина. Встраиванием Fe2+ на последнем этапе фермент феррохелатаза в молекулу протопорфирина V завершается синтез гема. Железо поступает из ферритина.
Особенности синтеза гемоглобина
Выработка гемоглобина заключается в производстве гема и глобина:
- гем относится к простетической группе, которая является посредником в обратимом связывании кислорода гемоглобином;
- глобин — это белок, который окружает и защищает молекула гема.
При синтезе гема фермент феррохелатаза добавляет железо в кольцо структуры протопорфирина ІХ для производства гема, низкий уровень которого связан с анемиями. Дефицит железа, как самая частая причина анемии, снижает выработку гема и снова уменьшает уровень гемоглобина в крови.
Ряд лекарственных препаратов и токсинов напрямую блокируют синтез гема, препятствуя ферментам участвовать в его биосинтезе. Лекарственное ингибирование синтеза характерно для детей.
Формирование глобина
Две различные цепи глобина (каждая с собственной молекулой гемма) объединяются для формирования гемоглобина. На самой первой неделе эмбриогенеза цепь альфа объединяется с цепью гамма. После рождения ребенка слияние происходит с цепью бета. Именно комбинация из двух альфа-цепей и двух других составляет полную молекулу гемоглобина.
Комбинация альфа и гамма-цепи образует фетальный гемоглобин. Сочетание двух альфа и двух бета цепочек дает «взрослый» гемоглобин, преобладающий в крови на протяжении 18-24 недели от рождения.
Соединение двух цепей формирует димер — структуру, которая не эффективно транспортирует кислород. Две димеры образуют тетрамер, который является функциональной Комплекс биофизических характеристик контролирует усвоения кислорода легкими и высвобождение его в тканях.
Генетические механизмы
Гены, кодирующие альфа-цепи глобина, находятся на хромосоме 16, а не альфа-цепи — на хромосоме 11. Соответственно, они получили названия «локус альфа-глобина» и «локус бета-глобина». Выражения двух групп генов тесно сбалансированы для нормальной Нарушение баланса приводит к развитию талассемии.
Каждая хромосома 16 имеет два гена альфа-глобина, которые идентичны. Поскольку каждая клетка имеет по две хромосомы, то в норме присутствует четыре указанных гена. Каждый из них производит по одной четверти альфа-цепей глобина, необходимого для синтеза гемоглобина.
Гены локуса бета-глобина локуса располагаются последовательно, начиная с активного во время эмбрионального развития участка. Последовательность выглядит следующим образом: эпсилон гамма, дельта и бета. Существуют две копи гена гамма на каждый хромосоме 11, а остальные присутствуют в единичных экземплярах. Каждая клетка имеет два гена бета-глобина, выражающих количество белка, которое точно соответствует каждому из четырех генов альфа-глобина.
Трансформации гемоглобина
Механизм балансировки на генетическом уровне до сих пор не известен медицине. Значительное количество фетального гемоглобина сохраняется в теле ребенка на протяжении 7 - 8 месяцев после рождения. Большинство людей имеют только след сумм, если таковые имеются, фетального гемоглобина после младенчества.
Сочетание двух альфа и бета-генов образует нормальный взрослый гемоглобин А. Дельта-ген, расположенный между гамма и бета на хромосоме 11, производит небольшое количество дельта-глобина у детей и взрослых — гемоглобин А2, который составляет менее 3% белка.
Соотношение АЛК
На скорость образования гема влияет формирование аминолевулиновой кислоты, или АЛК. Синтаза, запускающая данный процесс, регулируется двумя путями:
- аллостерически с помощью ферментов-эффекторов, которые вырабатываются в процессе самой реакции;
- на генетическом уровне выработки фермента.
Синтез гема и гемоглобина подавляет выработку аминоливулинатсинтазы, образуя отрицательную обратную связь. Стероидные гормоны, нестероидные противовоспалительные средства, антибиотики сульфаниламиды стимулируют выработку синтазы. На фоне приема лекарств повышается усвоение гема в системе цитохрома Р450, который важен для продукции данных соединений печенью.
Факторы выработки гема
На регуляции синтеза гема посредством уровня АЛК-синтазы отражаются другие факторы. Глюкоза замедляет процесс активности АЛК-синтазы. Количество железа в клетке влияет на синтез на уровне трансляции.
МРНК имеет шпиличную петлю на участке запуска трансляции — железо-чувствительный элемент. Снижение уровня железа синтез прекращается, при высоком — белок взаимодействует с комплексом из железа, цистеина и неорганической серы, чем достигается баланс между выработкой гемма и АЛК.
Нарушения синтеза
Нарушение в процессе синтеза гема биохимии выражается в дефиците одного из ферментов. Результатом становится развитие порфирии. Наследственная форма болезни связана с генетическими нарушениями, а приобретенная развивается под действием токсических препаратов и солей тяжелых металлов.
Недостаточность ферментов проявляется в печени или эритроцитах, что влияет на определение группы порфирии — печеночные или эритропоэтические. Болезнь может протекать в острой или хронической формах.
Нарушения синтеза гема связаны с накоплением промежуточных продуктов — порфириногенов, которые окисляются. Место скопления зависят от локализации — в эритроцитах или гепатоцитах. Уровень накопления продуктов служит для диагностики порфирии.
Токсические порфириногены способны вызывать:
- нейропсихические нарушения;
- поражения кожи из-за фотосенсибилизации;
- нарушение работы ретикулоэндотелиальной системы печени.
При избытке порфиринов моча приобретает пурпурный оттенок. Вызвать обострение болезни может избыток аминолевулинатсинтазы под действием лекарств или выработки стероидных гормонов в подростковом возрасте.
Виды порфирий
Острая перемежающая порфирия связана с дефектом гена, который кодирует дезаминазу и приводит к накоплению 5-АЛК и порфобилиногена. Симптомами являются темная моча, парез дыхательной мускулатуры, сердечная недостаточность. Пациент жалуется на боли в животе, запоры, рвоту. Болезнь может быть вызвана приемом анальгетиков и антибиотиков.
Врожденная эритропоэтическая порфирия связана с низкой активностью уропорфириноген-III-косинтазы и высоким уровнем уропорфириноген-I-синтазы. Симптомами является светочувствительность, которая проявляется трещинами на коже, кровоподтеками.
Наследственная копропорфирия связана с нехваткой копропорфириногеноксидазы, которая участвует в преобразовании копропорфириногена III. В результате фермент окисляется на свету до копропорфирина. Пациенты страдают от сердечной недостаточности и светочувствительности.
Мозаичная порфирия - нарушение, при котором происходит частичное блокирование ферментативного превращения протопорфириногена в гем. Признаки — флуоресценция мочи и чувствительность к свету.
Поздняя кожная порфирия появляется при поражениях печени на фоне алкоголизма и избытка железа. С мочой выделяются большие концентрации уропорфиринов типа I и III, что придает ей розоватый цвет и вызывает флуоресценцию.
Эритропоэтическая протопорфирия провоцируется низкой активностью фермента феррохелатазы в митохондриях — источнике железа для синтеза гема. Симптомами является острая крапивница под влиянием ультрафиолета.В эритроцитах, крови и кале появляются высокие уровни протопорфирина IX. Незрелые эри-троциты и кожа часто флуоресцируют красным светом.
ЭРИТРОЦИТЫ Эритроциты (erythrosytus) это форменные элементы крови. Функция эритроцитов: 1. Основные функции эритроцитов - регуляция в крови КОС, 2. Транспорт по организму О 2 и СО 2. Эти функции реализуются с участием гемоглобина. 3. Эритроциты на своей клеточной мембране адсорбируют и транспортируют аминокислоты, антитела, токсины и ряд лекарственных веществ.
Строение и химический состав эритроцитов Эритроциты в токе крови обычно (80%) имеют форму Ø Ø Ø двояковогнутых дисков и называются дискоцитами. Это создаёт наибольшую площадь поверхности по отношению к объёму, что обеспечивает максимальный газообмен, а также обеспечивает большую пластичность при прохождении эритроцитами мелких капилляров. Диаметр Эр у человека колеблется от 7, 1 до 7, 9 мкм, толщина эритроцитов в краевой зоне - 1, 9 - 2, 5 мкм, в центре - 1 мкм. 75% всех эритроцитов - нормоциты; большие размеры (свыше 8, 0 мкм) - 12, 5 % - макроциты. может быть 6 мкм и меньше - микроциты.
Плазмолемма эритроцитов Ø Плазмолемма эритроцитов имеет толщину около 20 нм. Ø Она состоит из примерно равного количества липидов и белков, а также небольшого количества углеводов.
Липиды Бислой плазмолеммы образован: Ø глицерофосфолипидами, Ø сфингофосфолипидами, Ø гликолипидами, Ø холестерином. Внешний слой содержит гликолипиды (около 5% от общего количества липидов) и много холина (фосфатидилхолин, сфингомиелин) Внутренний - много фосфатидилсерина и фосфатидилэтаноламина.
Белки В плазмолемме эритроцита идентифицировано 15 главных белков. Более 60% всех мембранных белков приходится на спектрин, гликофорин (есть только в мембране эритроцитов) и белок полосы 3.
Спектрин - основной белок цитоскелета эритроцитов, имеет вид фибриллы, состоящей из двух антипаралельно перекрученых друг с другом цепей αспектрина и β-спектрина.
Белок полосы 3 - трансмембранный гликопротеид, его полипептидная цепь много раз пересекает бислой липидов. Ø является компонентом цитоскелета и анионным каналом, который обеспечивает трансмембранный антипорт для ионов НСО 3 - и Сl-.
Гликофорин - трансмембранный гликопротеин, который пронизывает плазмолемму в виде одиночной спирали. Ø Гликофорины формируют цитоскелет и, через олигосахариды, выполняют рецепторные функции.
Na+, K+-АТФ-аза мембранный фермент, обеспечивает поддержание градиента концентраций Na+ и К+ по обе стороны мембраны. Са 2+-АТФ-аза - мембранный фермент, осуществляющий выведение из эритроцитов ионов кальция и поддерживающий градиент концентрации этого иона по обе стороны мембраны.
Углеводы Ø Олигосахариды (сиаловая кислота и антигенные олигосахариды) гликолипидов и гликопротеидов, расположенные на наружной поверхности плазмолеммы, образуют гликокаликс. Олигосахариды гликофорина определяют антигенные свойства эритроцитов. Агглютиногены появляются на мембране на ранних стадиях развития эритроцита. Ø На поверхности эритроцитов имеется также агглютиноген - резус-фактор (Rh-фактор). Он присутствует у 86% людей, у 14% отсутствует.
Цитоплазма эритроцитов содержится около 60% воды и 40% сухого остатка. - 95% сухого остатка составляет гемоглобин - 5% сухого остатка приходятся на органические (глюкоза, промежуточные продукты ее катаболизма) и неорганические вещества. В цитоплазме эритроцитов присутствуют ферменты гликолиза, ПФЦ, АОЗ и метгемоглобинредуктазной системы, карбоангидраза.
Особенность белкового обмена в эритроцитах: 1. В зрелом эритроците белки не синтезируются, т. к. у него нет рибосом, ЭПР, аппарата Гольджи и ядра. Однако в цитоплазме синтезируется пептид глутатион. Биосинтез глутатиона осуществляется в 2 стадии: 1 стадия катализируется γ глутамилцистеинсинтетазой, 2 стадия – глутатионсинтетазой. 2. Катаболизм белков в эритроците неферментативный: разрушаются и инактивируются под действием неблагоприятных факторов(СРО, гликозилирования, взаимодействия с тяжелыми металлами и токсинами).
Особенность обмена нуклеотидов в эритроцитах: В зрелом эритроците: 1. из ФРПФ (из рибозо-5 ф) и аденина может синтезироваться АМФ. 2. АМФ с участием АТФ превращается в АДФ. 3. В реакциях субстратного фосфорилирования (гликолиз) АДФ превращается в АТФ. 4. В гликолизе НАД+ восстанавливается в НАДН 2, который используется для регенерации гемоглобина из метгемоглобина. 5. В ПФЦ НАДФ+ восстанавливается в НАДФН 2, который используется для функционирования антиоксидантной системы.
Особенность липидного обмена в эритроцитах: 1. В зрелом Эр липиды не синтезируются, однако Эр может обмениваться липидами с липопротеинами крови. 2. Катаболизм липидов неферментативный, повреждение и разрушение липидов происходит в реакция ПОЛ.
Особенность углеводного обмена в эритроцитах: 1. В зрелых Эр углеводы не синтезируются. 2. Катаболизм углеводов происходит на 90% в анаэробном гликолизе и на 10% в ПФЦ, основной субстрат – глюкоза. Ø В процессе гликолиза с участием фосфоглицераткиназы и пируваткиназы образуется АТФ, а с участием 3 -ФГА дегидрогеназы восстанавливается НАДН 2. В окислительной стадии ПФЦ с участием глюкозо-6 фосфат дегидрогеназы и 6 -фосфоглюконат дегидрогеназы восстанавливается НАДФН 2. Ø Конечный продукт анаэробного гликолиза лактат выходит в плазму крови и направляется преимущественно в печень для глюконеогенеза.
Энергетический обмен в эритроцитах: 1. Образующаяся в анаэробном гликолизе АТФ используется для работы АТФаз, для работы цитоскелета и синтеза некоторых веществ. Ø За 1 час все эритроциты крови потребляют 0, 7 г глюкозы. 2. Генетический дефект любого фермента гликолиза приводит к уменьшению образования АТФ, в результате падает активность Na+, К+-АТФ-азы, повышается осмотическое давление и возникает осмотический шок.
Обезвреживание активных форм кислорода в эритроцитах: Источники АФК: Ø 1). b 2+) Мet (Fe 3+)+ (Fe Нb e- 2). e- + О 2 → О∙ 2 Ø различные окислители - нитраты, сульфаниламиды и т. д. Для сдерживания СРО в эритроците функционирует ферментативная антиоксидантная система. Для ее работы необходим глутатион и НАДФН 2.
Образование эритроцитов образуются из полипотентных стволовых клеток костного мозга. Стволовая клетка превращается в эритроцит за две недели. Размножение стимулирует ростовой фактор интерлейкин-3 (цитокин). Дальнейшую пролиферацию и дифференцировку регулирует гормон эритропоэтин, который синтезируется в почках. На стадии эритробласта происходят интенсивный синтез гемоглобина, конденсация хроматина, уменьшение размера ядра и его удаление. Образующийся ретикулоцит ещё содержит глобиновую м. РНК и активно синтезирует гемоглобин. Циркулирующие в крови ретикулоциты лишаются рибосом, ЭР, митохондрий и в течение двух суток превращаются в эритроциты.
Количество эритроцитов Организм взрослого человека содержит около 25*1012 эритроцитов. Концентрация эритроцитов у мужчины составляет 3, 9*1012 - 5, 5*1012 /л, у женщины - 3, 7*1012 - 4, 9*1012/л. Более высокое содержание эритроцитов у мужчин обусловлено стимулирующим эритропоэз влиянием андрогенов. Женские половые гормоны, наоборот тормозят эритропоэз. Увеличение числа эритроцитов называют эритроцитозом (эритремией), а уменьшение - эритропенией (анемией). Они бывают абсолютными и относительными.
Абсолютный эритроцитоз (увеличение числа эритроцитов в организме) – при снижении барометрического давления (на высокогорье), у больных с хроническими заболеваниями лёгких и сердца вследствие гипоксии, которая стимулирует эритропэз. Относительный эритроцитоз (увеличение числа эритроцитов в единице объёма крови без увеличения их общего количества в организме) - наблюдается при сгущении крови (при обильном потении, ожогах, холере и дизентерии). Он возникает при тяжёлой мышечной работе вследствие выброса эритроцитов из кровяного депо.
Абсолютная эритропения развивается вследствие пониженного образования, усиленного разрушения эритроцитов или после кровопотери. Относительная эритропения возникает при разжижении крови за счёт быстрого увеличения жидкости в кровотоке.
Старение и гибель эритроцитов При старении в эритроцитах: 1. Уменьшается активность ферментов гликолиза и ПФЦ. Нарушается процесс образования АТФ, НАДН 2, НАДФН 2. 2. Снижение активности Na+, К+ АТФ-азы и увеличение проницаемости мембраны сопровождается выходом ионов калия в плазму и увеличением в эритроцитах содержания натрия. 3. Ухудшает отдачу О 2 тканям. 4. Увеличивается чувствительность к осмотическому давлению и механическим воздействиям.
5. Снижение активности ферментов антиоксидантной системы способствует активации ПОЛ. 6. Снижение активности метгемоглобинредуктазной системы способствует накоплению в эритроцитах метгемоглобина и нарушению их газообменной функции. 7. При деградации белков в плазмолемме появляются рецепторы к аутоантителам 8. В гликокаликсе снижается содержание сиаловых кислот, определяющих отрицательный заряд оболочки. Отмечаются изменения цитоскелетного белка спектрина: преобразование дисковидной формы в сферическую.
Ø Эр циркулируют в крови около 120 дней и потом разрушаются макрофагами в печени, селезёнке и костном мозге. Ø В сутки обновляется 1% эритроцитов, т. е. в течение одной секунды в кровоток поступает около 2 млн эритроцитов.
ГЕМ - это порфирин, в центре которого находиться Fe 2+ включается в молекулу порфирина с помощью 2 ковалентных и 2 координационных связей. В основе порфиринов находится порфин, который представляет собой конденсированную систему из 4 пирролов, соединенных между собой метиленовыми мостиками (-СН=). Молекула гема имеет плоское строение. При окислении железа, гем превращается в гематин (Fe 3+).
Использование гема Гем является простетической группой многих белков: гемоглобина, миоглобина, цитохромов митохондриальной ЦПЭ, цитохрома Р 450, ферментов каталазы, пероксидазы, цитохромоксидазы и др. Наибольшее количество гема содержат Эр, заполненные гемоглобином, мышечные клетки, имеющие миоглобин, и клетки печени, содержащие цитохром Р 450.
Синтез гема Для синтеза гема требуются глицин, сукцинил-Ко. А. Синтез гема начинается в Мх, затем продолжается в цитозоле и снова переходит в Мх. 1. Первая реакция синтеза с участием δаминолевулинат-синтазы (греч. "дельта") происходит в митохондриях. Реакцию ингибирует и репрессирует гем. 2. Следующая реакция при участии аминолевулинатдегидратазы протекает в цитозоле. Реакцию ингибирует гем.
3. После синтеза порфобилиногена четыре его молекулы конденсируются в тетрапиррол. Различают два вида тетрапирролов - уропорфириноген типа I и уропорфириноген типа III. В синтезе обоих видов порфиринов принимает участие уропорфириноген Iсинтаза, в образования уропорфириногена III дополнительно принимает участие фермент уропорфириноген III-косинтаза.
4. Далее уропорфириногены превращаются в соответствующие копропорфириногены. Копропорфириноген III окисляется в протопорфириноген IX и далее в протопорфирин IX. Последний после связывания с железом образует гем, реакцию катализирует феррохелатаза (гемсинтаза).
Регуляция синтеза гема 1. Скорость синтеза глобиновых цепей зависит от наличия гема, он ускоряет биосинтез "своих" белков. 2. Основным регуляторным ферментом синтеза гема является аминолевулинатсинтаза.
Нарушения синтеза гема. Порфирии - гетерогенная группа заболеваний, вызванная нарушениями синтеза гема вследствие дефицита одного или нескольких ферментов.
Классификации порфирий Порфирии делят по причинам на: Наследственные. Возникают при дефекте гена фермента, участвующего в синтезе гема; Приобретенные. Возникают при ингибирующем влиянии токсических соединений (гексохлорбензол, соли тяжелых металлов - свинец) на ферменты синтеза гема.
Синтез гемоглобина Синтезированный в митохондриях гем индуцируется синтез цепей глобина на полирибосомах. Гены цепей глобина расположены в 11 и 16 хромосоме. Цепи глобина формируют глобулы и соединяются с гемом. 4 глобулы нековалентно соединяются в гемоглобин.
Строение гемоглобина Нb представляет собой белок, включающий 4 гемсодержащие белковые субъединицы. Между собой протомеры соединяются гидрофобными, ионными, водородными связями по принципу комплементарности. Белковые субъединицы в нормальном Нb могут быть представлены различными типами полипептидных цепей: α, β , γ , δ , ξ. В состав молекулы гемоглобина входят по две цепи двух разных типов. Гем соединяется с белковой субъединицей, во-первых, через остаток гистидина координационной связью железа, во-вторых, через гидрофобные связи пиррольных колец и гидрофобных аминокислот.
Функции гемоглобина 1. Обеспечивают перенос кислорода от легких к тканям; 2. Участвует в переносе углекислого газа и протонов от тканей к легким; 3. Регулирует КОС крови.
производных гемоглобина: Ø оксигемоглобин Hb. О 2 (Fe 2+) – соединение молекулярного кислорода с гемоглобином. Процесс называется оксигенацией; обратный процесс - дезоксигенацией. Ø карбоксигемоглобин Hb. СО (Fe 2+). Связь гема с СО в двести раз прочнее, чем с О 2. В норме в крови содержится 1% Hb. СО. При отравлении СО, из-за недостаточного снабжения тканей кислородом может наступить смерть. Ø метгемоглобин Hb. ОН (Fe 3+). Образуется при воздействии на гемоглобин окислителей (оксидов азота, метиленового синего, хлоратов). В норме в крови содержится
Ø Карбгемоглобин образуется, когда гемоглобин связывается с СО 2. Однако СО 2 присоединяется не к гему, а к NН 2 – группам глобина, с образованием карбаматов: Hb. NH 2 + CO 2= Hb. NHCOO- + H+ Ø Дезоксигемоглобин Hb (Fe 2+). Форма гемоглобина не связанная с кислородом. Дезоксигемоглобин связывает больше СО 2, чем оксигемоглобин. Ø В цитохромах гем присоединяется к белковой части через 5 и 6 координационные связи железа.
Виды гемоглобинов Нормальные формы гемоглобина: Hb. Р – примитивный гемоглобин, встречается в эмбрионе между 7 -12 неделями жизни, Hb. F – фетальный гемоглобин, содержит 2α- и 2γ-цепи, появляется через 12 недель внутриутробного развития и является основным после 3 месяцев, Hb. A – гемоглобин взрослых, доля составляет 98%, содержит 2α- и 2βцепи, у плода появляется через 3 месяца жизни и к рождению составляет 80% всего гемоглобина, Hb. A 2 – гемоглобин взрослых, доля составляет 2%, содержит 2α- и 2δцепи, Hb. O 2 – оксигемоглобин, образуется при связывании кислорода в легких, в легочных венах его 94 -98% от всего количества гемоглобина, Hb. CO 2 – карбогемоглобин, образуется при связывании углекислого газа в тканях, в венозной крови составляет 15 -20% от всего количества гемоглобина.
Патологические формы гемоглобина Hb. S – гемоглобин серповидно-клеточной анемии. Met. Hb – метгемоглобин, форма гемоглобина, включающая трехвалентный ион железа вместо двухвалентного. Такая форма обычно образуется спонтанно. Образующийся met. Hb не способен связывать кислород и возникает гипоксия тканей. Hb-CO – карбоксигемоглобин, образуется при наличии СО (угарный газ) во вдыхаемом воздухе. Он постоянно присутствует в крови в малых концентрациях, но его доля может колебаться от условий и образа жизни. Hb. A 1 С – гликозилированный гемоглобин. Концентрация его нарастает при хронической гипергликемии и является хорошим скрининговым показателем уровня глюкозы крови за длительный период времени.
Болезни гемоглобинов называют гемоглобинозами, их насчитывают более 200. Гемоглобинозы делятся на гемоглобинопатии и таласемии. Гемоглобинопатии, возникают в результате точечных мутаций в структурных генах, кодирующих полипептидные цепи гемоглобина. Поэтому в крови появляется аномальный гемоглобин. Талассемия – генетическое заболевание, обусловленное отсутствием или снижением синтеза одной из цепей гемоглобина. При данном заболевании отсутствуют дефекты в структурных генах, кодирующих, -цепи.
Для всех этих заболеваний характерны некоторые общие закономерности: 1). нарушаются пропорции в составе гемоглобина крови. 2). эритроциты приобретают не нормальную форму (мишеневидную, каплевидную). Такие эритроциты в пределах 1 дня захватываются ретикулярной соединительной тканью (например, селезенкой) и подвергаются распаду (по этой причине селезёнка оказывается гипертрофированной), что приводит к развитию гемолитической анемии.
