Риск контаминации лекарственных препаратов. Страшное слово контаминация! Микробная контаминация лекарственных средств и способы ее снижения

Страшное слово КОНТАМИНАЦИЯ.

Проверяющая (контрольная или надзорная организация) проверяет в том числе, имеется ли в наличии разработанный и утвержденный комплекс мер (приказы, СОПы, инструкции), направленных на минимизацию риска контаминации лекарственных препаратов, с учетом условий соблюдения защиты от факторов внешней среды, в соответствии с п. 24 Правил надлежащей практики хранения.

Требования о наличии в аптечной организации одноимённой СОП ничем не обоснованно.

В организации, которая приобретает пакет документов у нас, имеется целый комплекс мер, направленных на минимизацию риска контаминации лекарственных препаратов. Выдумывать отдельный документ не имеет смысла.

В частности все локальные акты организации, которые будут у вас, в случае приобретения пакета документов, в том числе СОПы, предусматривают следующие меры:

отделка помещений для хранения лекарств допускает возможность проведения влажной уборки;

не требуется косметический ремонт;

обеспечена защита помещения для хранения от проникновения насекомых, грызунов;

потоки перемещения лекарственных препаратов между помещениями и зонами разделены, порядок контроля за входящими и исходящими потоками лекарств определен;

стеллажи для хранения промаркированы;

зоны хранения выявленных фальсифицированных, недоброкачественных, контрафактных лекарственных препаратов и карантинного хранения лекарственных препаратов не совмещены.

1) В СОП «Инструкция по организации хранения лекарственных препаратов в аптеке» содержатся следующие положения, направленные на минимизацию риска контаминации материалов или ЛП :

Субъект обращения ЛП разрабатывает и утверждает комплекс мер, направленных на минимизацию риска контаминации материалов или ЛП, при условии соблюдения защиты от воздействия факторов внешней среды.

Уборка помещений и обработка оборудования для хранения ЛП проводятся в соответствии с соответствующей стандартной операционной процедурой (СОП).

ЛП в помещениях для хранения должны размещаться в шкафах, на стеллажах, подтоварниках, поддонах и др. Не допускается размещение ЛП на полу без поддона. Поддоны могут располагаться на полу в один ряд или на стеллажах в несколько ярусов, в зависимости от высоты стеллажа. Не допускается размещение поддонов с ЛП в несколько рядов по высоте без использования стеллажей.

ЛП в помещениях хранения необходимо размещать с учетом наиболее полного использования площади, создания наилучших условий труда для работников, возможности применения средств механизации и обеспечения фармацевтического порядка.

При создании условий хранения отдельно взятого ЛП необходимо руководствоваться требованиями, указанными в фармакопейной статье или нормативной документации на это ЛП, установленными производителем (разработчиком) ЛП и требованиями надлежащей практики хранения и перевозки ЛП.

Хранение ЛП осуществляется в упаковке (потребительской, групповой), соответствующей требованиям нормативной документации на этот ЛП.

Хранение ЛП осуществляется при относительной влажности не более 60 5%, если специальные условия хранения не указаны в нормативной документации.

ЛП следует хранить так, чтобы не допустить их загрязнения, смешивания и перекрестной контаминации. Необходимо избегать посторонних запахов в помещениях для хранения.

Особенности хранения ЛП, требующих защиты от влаги

Лекарственные средства, которые при контакте с водой, влагой могут выделять газы и т.п., являются влагочувствительными. Маркировка влагочувствительных ЛП, как правило, содержит указание: "Хранить в сухом месте".

При хранении таких лекарственных средств необходимо создать условия, чтобы относительная влажность воздуха не превышала 50% при комнатной температуре (при нормальных условиях хранения) или эквивалентном давлении паров при другой температуре. Выполнение требования также предусматривает хранение влагочувствительного лекарственного средства в воздухонепроницаемой (влагонепроницаемой) потребительской упаковке, обеспечивающей указанную защиту и соблюдение условий хранения при обращении лекарственного средства.

Для поддержания низкого содержания влаги при хранении ЛП допустимо использовать осушающие вещества при условии исключения их прямого контакта с ЛП.

Помещения для хранения ЛРП должны быть чистыми и хорошо проветриваемыми, и, при необходимости, подвергаться дезинфекции, должны быть защищены от проникновения в них насекомых и животных, особенно грызунов.

Особое внимание должно быть уделено чистоте и надлежащему обслуживанию зон хранения, особенно там, где образуется пыль.

Дезинфицирующие средства

Дезинфицирующие средства следует хранить в герметично укупоренной таре в изолированном помещении вдали от помещений хранения пластмассовых, резиновых и металлических изделий и помещений получения воды очищенной.

2) В СОП «Инструкция по уборке рассыпанных и разлитых лекарственных средств» содержатся следующие положения, направленные на минимизацию риска контаминации материалов или ЛП :

Цель данной стандартной операционной процедуры - стандартизация процесса уборки разлитых или рассыпанных лекарственных средств для полного их устранения и исключения перекрестной контаминации, т.е. загрязнение лекарственного средства рассыпанными или разлитыми лекарственными средствами во время тех.

То есть вся данная инструкция и является одной из мер по недопущению контаминации.

3) В СОП «Инструкция по уборке помещения и обработке оборудования аптечной организации» содержатся следующие положения, направленные на минимизацию риска контаминации материалов или ЛП:

Требования к помещению и оборудованию

Помещения аптеки/аптечного пункта следует оборудовать, отделывать и содержать в соответствии с правилами санитарного режима в чистоте и надлежащем порядке;

Перед входом должно быть приспособление для очистки обуви от грязи. Очистка самих приспособлений должна проводиться по мере необходимости, но не реже 1 раза в смену;

Внутренние поверхности стен, потолков должны быть гладкими, допускать возможность проведения влажной уборки. Полы производственных помещений и материальных комнат должны иметь не образующее пыль покрытие, устойчивое к воздействию средств механизации и влажной уборки с использованием дезинфицирующих средств. Места примыкания стен к потолку и полу не должны иметь углублений, выступов и карнизов.

Материалы покрытия помещений должны быть антистатическими и иметь гигиенические сертификаты (водостойкие краски, эмали или кафельные глазурованные плитки светлых тонов). Полы покрываются неглазурованными керамическими плитками, линолеумом или релином с обязательной сваркой швов; - помещения аптеки/аптечного пункта должны отвечать техническим, санитарным, противопожарным и другим лицензионным требованиям и условиям при осуществлении фармацевтической деятельности;

Отделка административно - бытовых помещений допускает использование обоев, ковровых покрытий, паркета, масляных красок и т.п.

Отделка помещений (внутренние поверхности стен, потолков) для хранения ЛП должна допускать возможность проведения влажной уборки и исключать накопление пыли.

Помещения для хранения ЛП должны быть оснащены специальным оборудованием, позволяющим обеспечить их хранение с учетом физико-химических, фармакологических и токсикологических свойств, а также требований стандартов качества лекарственных средств и Государственной фармакопеи Российской Федерации и их надлежащую сохранность;

В аптеке/аптечном пункте должно быть выделено специальное помещение (шкаф) для хранения моющих и дезинфицирующих средств, инвентаря и материалов, применяемых при уборке помещений и обработке оборудования;

Аптека/аптечный пункт должны быть оснащена шкафами для хранения верхней и санитарной одежды, уличной и сменной обуви. В гардеробной верхняя одежда и обувь должны храниться отдельно от санитарной одежды и обуви;

В достаточном количестве должны быть моющие и дезинфицирующие средства, хозяйственный инвентарь, применяемые при уборке помещений и обработке оборудования;

Рабочие места персонала в зале обслуживания населения должны быть оснащены устройствами, предохраняющими работников от прямой капельной инфекции.

Санитарное содержание помещений, оборудования, инвентаря

Перед началом работы необходимо провести влажную уборку помещений (полов и оборудования) с применением дезсредств. Запрещается сухая уборка помещений.

Генеральная уборка производственных помещений должна проводиться не реже одного раза в неделю. Моют стены, двери, оборудование, полы. Потолки очищают от пыли влажными тряпками 1 раз в месяц. Оконные стекла, рамы и пространство между ними моют горячей водой с мылом или другими моющими средствами не реже одного раза в месяц. Одновременно производится уборка в шкафах в гардеробной;

Оборудование производственных помещений и торгового зала подвергают ежедневной уборке, шкафы для хранения ЛП в помещениях хранения (материальные комнаты) убирают по мере необходимости, но не реже одного раза в неделю.

Уборочный инвентарь должен быть промаркирован и использован строго по назначению. Хранение его осуществляют в специально выделенном месте (комната, шкафы) раздельно. Ветошь, предназначенная для уборки производственного оборудования, после дезинфекции и сушки, хранят в чистой промаркированной плотно закрытой таре (банка, кастрюля и др.).

4) В СОП «Инструкция по соблюдению персоналом аптечной организации правил личной гигиены» содержатся следующие положения, направленные на минимизацию риска контаминации материалов или ЛП:

Настоящая инструкция устанавливает требования к личной гигиене персонала аптечной организации. Исполнение и соблюдение этих требований обеспечивает сохранность качества, исключение контаминации реализуемой продукции и сохранение здоровья покупателя.

Остальные СОП, утверждённые в организации, также содержат меры, направленные на минимизацию риска контаминации лекарственных препаратов.

Теперь можно не бояться этого страшного слова «контаминация» (от лат. contaminatio — загрязнение в результате соприкосновения, смешение), процесс загрязнения лекарственного препарата и других товаров аптечного ассортимента.

В организации, которая приобрела у нас и реализует стандартные операционные процедуры, существует целый комплекс мер, исключающих подобное загрязнение.

Поэтому с выводами любой проверки, изложенными в акте проверке и соответствующем протоколе, которые установили отсутствие единого документа по контаминации нельзя согласиться в связи с их недостоверностью и несоответствия фактическим обстоятельствам и условиям, существующим в организации.

8.2.1 Необходимо исключить возможность контаминации исходных материалов или продуктов другими материалами и продуктами. Риск случайной перекрестной контаминации в процессе производства возникает при неконтролируемом выделение пыли, газов, испарений, аэрозолей или
микроорганизмов из материалов и продукции, а также от остаточных контаминантов на оборудовании и одежде людей.

8.2.2 Степень риска зависит от типа контаминации и продукта, подверженного контаминации. К наиболее опасным контаминирующим веществам (контаминантам) относятся сенсибилизирующие вещества, биологические препараты, содержащие живые микроорганизмы, некоторые гормоны, цитотоксины и другие сильнодействующие вещества.

8.2.3 Контаминация особенно опасна препаратов, используемых для инъекций, а также для препаратов, предназначенных для приема в больших дозах, длительного приема и/или длительного применения.

8.2.4 Для предотвращения перекрестной контаминации следует предусмотреть такие технические и организационные мероприятия как:

Разделение зон производства (обязательное для таких препаратов, пенициллины, живые вакцины, бактериальные препараты из живых микроорганизмов и некоторые другие биологические препараты) или разделение циклов их производства во времени, с соответствующей уборкой помещения и оборудования между циклами;

Организация воздушных шлюзов и вытяжных устройств;

Снижение риска контаминации, вызываемой рециркуляцией или повторным поступлением необработанного или недостаточно обработанного воздуха;

Использование высокоэффективных методов очистки и обработки, вследствие того, что недостаточно эффективная очистка часто является причиной перекрестной контаминации.

Использование «замкнутых схем» производства;

Контроль наличия остатков и маркировка оборудования с указанием статуса чистоты.

8.2.5 Необходимо периодически проверять эффективность мер по предотвращению перекрестной контаминации в соответствии с утвержденными инструкциями.

Валидация (квалификация)

8.3.1 Валидационные (квалификационные) исследования должны усиливать эффективность надлежащего производства и проводиться в соответствии с утвержденными инструкциями. Их результаты и заключения должны протоколироваться.

8.3.2 При утверждении нового технологического регламента или методов производства необходимо проверять пригодность производственного процесса, используемых материалов и оборудования для серийного производства. Должно быть показано, что установленный процесс, используемые материалы и предписанное оборудование позволяют постоянно производить продукцию требуемого качества.

8.3.3 Существенные изменения в технологии, включая любые изменения оборудования или материалов, способные повлиять на качество продукции или на воспроизводимость процесса, должны проходить валидацию (квалификацию).

8.3.4 Следует проводить повторную валидацию производственных процессов и методик с целью подтверждения того, что они по-прежнему обеспечивают достижение требуемых результатов.

Исходные материалы

8.4.1 Приобретение исходных материалов является ответственной операцией, которой должны заниматься сотрудники, располагающие подробными и полными сведениями о поставщиках.

8.4.2 Исходные материалы должны приобретаться у утвержденных поставщиков, указанных в соответствующей спецификации, и, по возможности, непосредственно у производителя. Требования по ним должны быть указаны в спецификации на исходные материалы, утвержденные производителем лекарственных средств, и согласованы с поставщиком. Все аспекты, связанные с производством и контролем исходных материалов, включая работу с ними, маркировку, упаковку, а также процедуры предъявления рекламаций и отбраковки продукции должны быть согласованы между поставщиком и производителем.

8.4.3 В каждой поставке следует проверять целостность тары, упаковки и пломб, а также соответствие между данными в накладной и маркировкой поставщика.

8.4.4 Если одна поставка исходных материалов состоит из нескольких серий, то каждую серию следует рассматривать как независимую в отношении отбора проб, проведения испытаний и получения разрешения на использование.

8.4.5 Исходные материалы, размещенные на складе, должны быть соответствующим образом маркированы. Маркировка должна включать, как минимум, следующую информацию:

Обозначение исходного продукта и, при необходимости, внутрипроизводственный код;

Номер серии, присвоенный при приемке;

При необходимости, статус содержимого (например, в карантине, на испытаниях, получено разрешение, брак);

При необходимости, срок годности или дату, после которой необходима повторная проверка.

Если склады полностью компьютеризованны, то необязательно указывать всю эту информацию на маркировке.

8.4.6 Следует разработать и утвердить инструкции и методики, обеспечивающие контроль идентичности содержимого каждой упаковки с исходными материалами. Упаковки с нерасфасованной готовой продукцией, из которых были отобраны пробы, должны иметь соответствующую маркировку.

8.4.7 При производстве лекарственных средств могут использоваться только те исходные материалы, которые допущены отделом контроля качества, и срок хранения которых не истек.

8.4.8 Исходное сырье должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с письменной инструкцией, обеспечивающей, что нужные материалы будут точно взвешены и отмерены в чистую и правильно маркированную тару.

8.4.9 Следует выполнять независимую проверку каждого выданного вещества, его массы и объема. Результаты проверки должны быть оформлены документально.

8.4.10 Выданные для каждой серии материалы должны храниться вместе и должны иметь четкую маркировку.

8.5 Технологические операции: промежуточная и нерасфасованная готовая продукция

8.5.1 Перед началом любой технологической операции необходимо принять меры, гарантирующие, что производственная зона и оборудование являются чистыми и не содержат остатки исходных материалов, продукцию, остатки продукции или документацию, не относящиеся к данному процессу.

8.5.2 Промежуточная и нерасфасованная готовая продукция должны храниться в надлежащих условиях.

8.5.3 Критические процессы должны быть пройти валидацию в соответствии с подразделом 8.3 «Валидация (квалификация)» настоящего стандарта.

8.5.4 Следует документально оформлять выполнение всех необходимых операций по внутрипроизводственному контролю и контролю окружающей среды в производстве.

8.5.5 Следует регистрировать и расследовать все факты существенного отклонения от ожидаемого выхода продукции.

Упаковочные материалы

8.6.1 Приобретению, хранению и контролю первичного и маркированного упаковочного материала следует уделять такое же внимание, что и к исходному сырью.

8.6.2 Особое внимание следует уделять качеству маркированных материалов:

Они должны храниться в безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц;

Разрезанные этикетки и другие разрозненные материалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание;

8.6.3 Разрешение на использование упаковочных материалов, должно даваться только специально назначенными лицами, в соответствии с утвержденной письменной инструкцией.

8.6.4 Каждой поставке или серии маркированного или первичного упаковочного материала должен быть присвоен свой номер или отличительный знак.

8.6.5 Просроченные или непригодные к использованию маркированные или первичные паковочные материалы должны уничтожаться с оформлением протокола.

Операции по упаковке

8.7.1 При разработке порядка проведения операций по упаковке должен быть сведен к минимуму риск перекрестной контаминации, перепутывания или подмены. Не допускается упаковка различных видов продукции в непосредственной близости, если отсутствует физическое разделение зон упаковки.

8.7.2 Перед началом операций по упаковке необходимо убедиться, что рабочая зона, упаковочные линии, маркировочные машины и другое оборудование являются чистыми и не содержат материалов, продукции или документации, относящихся к предшествующей работе, если они не используются в текущем процессе. Подготовка (очистка) линии упаковки продукции должна выполняться в соответствии с инструкцией.

8.7.3 Наименование и номер серии упаковываемой продукции должны быть указаны на каждой линии или установке.

8.7.4 При поступлении продукции и упаковочных материалов в цех упаковки должно проверяться их количество, подлинность и соответствие инструкциям по упаковке.

8.7.5 Первичная упаковка для наполнения должна быть чистой перед началом операции. Особое внимание следует уделять недопущению наличия стеклянных и металлических частиц.

8.7.6 Маркировка должна выполняться, как можно быстрее, сразу после наполнения и укупоривания продукции. Если это невозможно по каким-либо причинам, то следует принять необходимые меры против перепутывания продукции или нанесения ошибочной маркировки.

8.7.7 Правильность нанесения любой маркировки (например, проставление кодов или срока годности), выполняемой как в процессе упаковки, так и вне его, должна тщательно контролироваться и оформляться документально. Особое внимание следует уделять ручной маркировке, которая должна контролироваться через регулярные интервалы времени.

8.7.8 Особые меры предосторожности должны приниматься при использовании разрезанных этикеток, а также нанесении маркировки вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания, рекомендуется использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.

8.7.9 Следует контролировать правильность работы электронных считывателей кодов, счетчиков этикеток и подобных устройств.

8.7.10 Информация на упаковочных материалах, которая наносится путем печатания или тиснения, должна быть отчетливой, устойчивой к действию света (выгоранию) и стиранию.

8.7.11 При проведении контроля на линии при упаковке продукции следует проверять, как минимум, следующее:

Общий вид упаковки;

Комплектность упаковки;

Использование надлежащей продукции и упаковочных материалов;

Правильность нанесения печатных надписей;

Правильность работы устройств контроля на линии.

Образцы продукции, взятые с упаковочной линии, не должны возвращаться обратно.

8.7.12 Продукция, при упаковке которой возникли непредвиденные обстоятельства, может быть опять возвращена в производство только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения Уполномоченного лица. В таких случаях должны составляться и сохраняться подробные протоколы.

8.7.13 Если произошло существенное и необычное расхождение между количеством нерасфасованной готовой продукции, маркировочных упаковочных материалов и количеством единиц полученной готовой продукции, то должно быть проведено расследование и найдено удовлетворительное объяснение этого факта для того, чтобы было получено разрешение на реализацию данной продукции.

8.7.14 После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным номером серии должны быть уничтожены, а факт уничтожения оформлен документально с составлением соответствующего протокола. Возврат на склад упаковочных материалов, на которых не проставлен номер серии, выполняется в соответствии с утвержденной инструкцией.

Готовая продукция

8.8.1 Готовая продукция должна содержаться под карантином до выдачи разрешения на ее реализацию в условиях, установленных производителем.

8.8.2 Порядок оценки качества готовой продукции и требования к документации, необходимой для получения разрешения на реализацию, приведены в разделе 9 настоящего стандарта «Контроль качества».

8.8.3 После выдачи разрешения на реализацию готовая продукция хранится на складе готовой продукции в условиях, установленных производителем.

Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and «Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities»

Вопрос № 1. Являются ли пределы воздействия на основе оценки влияния на здоровье (HBEL) обязательными для всех лекарственных препаратов?

Ответ: да, HBEL должны быть установлены для всех лекарственных препаратов.

Токсикологические или фармакологические данные, на которых основывается расчет HBEL, необходимо периодически оценивать повторно на протяжении всего жизненного цикла препарата.

Вопрос № 2. Существует ли какая-либо концепция, которую можно было бы использовать для определения значимости HBEL, и которая содержала бы обширные рекомендации в отношении требуемого охвата при управлении рисками качества (QRM) и необходимых мер контроля?

Ответ: во-первых, следует признать тот факт, что опасность варьирует по непрерывной шкале, при этом достоверные точки отсечения отсутствуют, поэтому контроль рисков следует осуществлять на пропорциональной основе. Однако в качестве обширной гипотетической модели можно рассмотреть рисунок ниже, на котором показано увеличение уровня опасности со стороны препаратов (красный цвет соответствует самой высокой опасности), которому должно сопутствовать пропорциональное увеличение уровня контроля для предотвращения потенциальной перекрестной контаминации на общих производственных объектах. Для того, чтобы определить необходимые эффективные меры контроля, в исследованиях QRM следует использовать актуальные значения HBEL.

Диаграмма разработана на основе оригинальной концепции, опубликованной ISPE. Источник: ISPE Baseline® Pharmaceutical Engineering Guide, Volume 7 – Risk-Based Manufacture of Pharmaceutical Products, International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE), второе издание, июль 2017 г.

Вопрос № 3. Каким образом производители должны использовать значения HBEL?

Ответ: роль значений HBEL в определении пределов очистки разъясняется в ответе на вопрос № 6. Однако, цель получаемых HBEL выходит за рамки обоснования пределов очистки.

После того, как оценка влияния на здоровье и подтверждение HBEL завершены, полученные данные следует использовать в процессе управления рисками качества для определения необходимых к внедрению мер контроля, а также для оценки пригодности существующих организационных и технических мер контроля или необходимости их дополнения. В случае определения необходимых мер контроля для нового оборудования/производственного объекта этот процесс управления рисками качества должен осуществляться перспективно.

Предполагается, что для препаратов, вред от которых является потенциально более высоким для людей/животных, потребуются более сложные организационные и технические меры контроля. Поэтому, используя структурированный процесс управления рисками качества, производители должны учитывать риски перекрестной контаминации вплоть до уровня, установленного на основе HBEL. В ходе исследования по QRM производители должны оценить насколько легко такое количество загрязнения может встретиться и может быть не обнаружено, как на уровне серии, так и на уровне дозированной единицы.

Уровень детализации в процессе QRM должен быть соизмерим с потенциальным вредом, о котором свидетельствует HBEL и с пригодностью мер контроля, подтвержденных практическими и научными данными.

Производители должны помнить о том, что меры контроля перекрестной контаминации, внедренные ранее, могут не обеспечить адекватного контроля рисков перекрестной контаминации в контексте подхода с использованием HBEL.

Для обеспечения действительно полной уверенности в эффективности мер контроля может потребоваться дополнительное изучение трудовых приёмов, проведение расследований и анализа.

В тех случаях, когда меры контроля не могут надлежащим образом гарантировать, что потенциальная контаминация стабильно контролируется до уровня ниже HBEL, соответствующие препараты должны производиться на выделенных производственных объектах.

Вопрос № 4. Какой квалификацией должен обладать человек, занимающийся определением пределов воздействия на основе оценки влияния на здоровье (HBEL)?

Ответ: пределы воздействия на основе оценки влияния на здоровье должны определяться лицом, обладающим достаточным опытом и знаниями в области токсикологии/фармакологии, знакомым с фармацевтическими препаратами, а также обладающим опытом в определении таких пределов воздействия на основе оценки влияния на здоровье, как предельные уровни воздействия вредных производственных факторов (OEL) или допустимая суточная доза (PDE).

В тех случаях, когда для определения HBEL экспертов нанимают на субподряд, до начала выполнения работ должны быть заключены договоры в соответствии с требованиями раздела 7. Для производителей считается неприемлемым «приобретать» оценку HBEL без учета оценки пригодности поставщика таких услуг (в том числе отдельных технических экспертов) в качестве квалифицированного подрядчика.

Вопрос № 5. Какую ответственность несут заказчики перед контрактными производителями в отношении данных в поддержку оценки HBEL?

Ответ: заказчики должны предоставлять контрактным производителям либо полную оценку HBEL, либо данные, позволяющие контрактному производителю провести оценку HBEL самостоятельно. В любом случае оценка HBEL, включая источники данных и информацию о соответствующих экспертах, должна быть предоставлена по запросу в ходе инспекции производителя.

Вопрос № 6. Как можно установить пределы очистки?

Ответ: несмотря на то, что для обоснования пределов очистки (согласно третьему абзацу Введения ) можно использовать руководство EMA (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012), оно не предназначено для использования в установлении пределов очистки на уровне рассчитанного HBEL.

Для существующих препаратов следует оставить те пределы очистки, которые сложились и используются производителем исторически, а также можно рассмотреть внедрение предупреждающих пределов для тех случаев, когда учитывают возможности процесса очистки, поскольку они обеспечивают достаточные гарантии того, что отклонения выше пределов HBEL будут предотвращены. Аналогичный процесс следует использовать и при установлении предупреждающих уровней очистки для препаратов, введенных на данный производственный объект впервые.

Если результаты превышают предупреждающий предел очистки, то должно быть инициировано расследование и, в соответствующих случаях, корректирующие действия для приведения рабочих характеристик процесса очистки в рамки его предупреждающих пределов. Повторные отклонения выше предупреждающего предела очистки будут считаться неприемлемыми, поскольку они свидетельству о том, что метод очистки неконтролируемый. Для определения того, является ли процесс очистки контролируемым или нет, можно использовать подходящие признанные статистические методы.

Вопрос № 7. Необходимо ли при смене препарата, производимого на оборудовании общих производственных объектов, проводить аналитические испытания с последующим выполнением валидации очистки?

Ответ: предполагается, что аналитические испытания будут проводится при каждой смене препарата, если не приведено другое обоснование, подтвержденное надлежащим образом задокументированным процессом управления рисками качества (QRM). В процессе QRM следует рассмотреть, как минимум, каждый из следующих аспектов:

воспроизводимость процесса очистки (ручная очистка, как правило, менее воспроизводима, чем автоматическая очистка);
опасность, возникающая в связи с препаратом;
можно ли полагаться на визуальную инспекцию для определения чистоты оборудования на пределе остаточного загрязнения, обоснованного HBEL.

Вопрос № 8. Каковы требования к проведению визуальной инспекции, указанной в ответе на вопрос № 7?

Ответ: при использовании для определения чистоты оборудования визуальной инспекции производители должны установить порог, при котором продукт легко различим в виде остатка. При этом также следует учитывать возможность визуальной инспекции оборудования, например, в условиях освещенности и на расстояниях, установленных в данной области.

Визуальная инспекция должна включать все контактирующий с продуктом поверхности, на которых может оставаться загрязнение, включая те, которые требуют разборки оборудования, чтобы получить к ним доступ для проведения инспекции напрямую и/или с помощью инструментов (например, зеркала, источника света, бороскопа), если эти зоны невозможно осмотреть другим способом. Также в визуальную инспекцию должны быть включены неконтактирующие с продуктом поверхности, на которых он может задерживаться при его выгрузке или перемещении для использования в последующих сериях.

В наличии должны быть письменные инструкции, в которых должны быть указаны все зоны, требующие визуальной инспекции, а соответствующие записи должны явным образом подтверждать, что все инспекции были выполнены.

Операторы, выполняющие визуальную инспекцию, должны пройти специальное обучение по данному процессу, включая периодическую проверку зрения. Их компетентность должна быть подтверждена путем практической оценки.

Вопрос № 9. Допустимо ли в качестве меры контроля риска перекрестной контаминации просто отделить препараты общей терапевтической классификации в выделенную для них зону?

Ответ: производители не могут в качестве меры предотвращения рисков для безопасности людей и животных просто отделить препараты общей группы от других видов препаратов. Несмотря на то, что за счет этого можно предотвратить контаминацию препаратов других классов, этот подход не исключает возможности перекрестной контаминации внутри классов этих препаратов. Подход, используемый для контроля перекрестной контаминации между отдельными препаратами в рамках одного класса, производимых в одной и той же выделенной зоне, должен следовать принципам, изложенным в ответе на вопрос № 3. Он должен включать внедрение подходящих организационных и технических мер контроля для предотвращения контаминации между такими препаратами в пределах специфических для препарата HBEL.

Вопрос № 10. Допустимо ли использовать для определения HBEL лекарственных препаратов показатель LD 50 ?

Ответ: нет, LD 50 не является подходящей отправной точкой для определения HBEL лекарственных препаратов.

Вопрос № 12. Что необходимо учитывать при производстве на одном и том же производственном объекте ветеринарных препаратов для разных видов животных?

Ответ: в руководстве по установлению пределов воздействия на основе влияния на здоровье указано, что предельное значение переноса обычно получают из значения HBEL для человека.

Однако, в тех случаях, когда существует опасение, связанное с известной восприимчивостью конкретного вида животного (например, как с монензином у лошадей), при оценке препаратов, производимых на общих производственных объектах/оборудовании, с использованием подхода на основе HBEL следует учитывать знания о его специфической токсичности у животных.

Вопрос № 13. Следует ли повторно оценивать HBEL в течении всех фаз разработки исследуемых лекарственных препаратов (ИЛП)?

Ответ: пределы воздействия на основе влияния на здоровье должны устанавливаться с использованием всех имеющихся данных, в частности, поскольку база знаний для ИЛП, используемая в качестве базовой отправной в установлении HBEL, постоянно совершенствуется, ее следует регулярно пересматривать, чтобы учесть любые соответствующие новые данные.

Растительное лекарственное сырье может загрязняться микроорганизмами на всех стадиях его заготовки (сбор, сушка, измельчение, упаковка, хранение). Преобладают на сырье представители микрофлоры воздуха, часто встречаются споровые и неспоровые палочки, кокки, пигментные бактерии, плесневые грибки, дрожжи. Находясь на растительном лекарственном сырье, микробы не только механически загрязняют его, но и при неправильном хранении (повышенная влажность, запыленность помещения, наличие насекомых, грызунов и т.д.) размножаются на нем, используя его для жизнедеятельности. При этом под действием микробных ферментов разрушаются фармакологически важные активные вещества, что приводит к снижению его лечебной ценности. Признаками порчи являются изменение консистенции, цвета, запаха. Особенно быстро портится свежее сырье.

Источники контаминации готовых препаратов – нестерильный воздух аптек, оборудование, сырье, посуда, пробки, вода, руки персонала. Существенное значение приобретает также возможность распространения микробов, особенно патогенных, через рецепты.

Микробной порче подвергаются:

порошки (особенно тальк, крахмал), сборы

растворы, микстуры, настои, отвары, капли

мази, пасты, шарики, свечи

стерильные инъекционные препараты

Наибольшее количество микробов может быть в водных настоях, отварах, наименьшее – в настойках. Поэтому хранение настоев и отваров в холодильнике не должно превышать 2-е суток.

Находясь в готовых лекарственных препаратах, микроорганизмы размножаются в них, разрушая при этом активные компоненты препарата. Наиболее частыми признаками порчи настоев и отваров являются появление мути, изменение цвета, образование пленки, осадка, кислого запаха и т.д. Особенно ярко эти признаки порчи выражены при добавлении сахарного сиропа и при хранении в теплом помещении. Микробная загрязненность готовых препаратов во многом зависит от соблюдения в аптеках санитарно-гигиенического режима.

Для предупреждения микробной загрязненности лекарственных средств необходимо соблюдать следующие правила:

обеззараживать воздух с помощью бактерицидных ламп,

соблюдать правила личной гигиены,

соблюдать технологию приготовления лекарственных препаратов,

правильно хранить лекарственное сырье и готовые лекарственные формы,

при необходимости применять консерванты.

3.1. Определение микробной контаминации лекарственных средств

Согласно требованиям ВОЗ и Государственной Фармакопеи Республики Беларусь существуют определенные нормативы, ограничивающие микробную контаминацию лекарственных препаратов. Для выявления микроорганизмов в лекарственных препаратах используют методы микробиологического анализа. Обычно определяют количество микроорганизмов в 1 г сухого препарата или в 1 мл раствора. Методики микробиологического анализа конкретной лекарственной формы индивидуальны. Это связано с бактерицидным и бактериостатическим действием самих препаратов, а также с чувствительностью или резистентностью микроорганизмов к данному лекарственному средству.

Микробиологическая чистота лекарственных средств, субстанций и вспомогательных материалов для производства лекарственных средств должна соответствовать требованиям, изложенным в статье 5.1. Государственной Фармакопеи Республики Беларусь «Общие тексты по стерилизации» (таблицы 3-4).

Таблица 3 – Микробиологическая чистота лекарственных средств

	Применение
	Для парентерального введения Глазные лекарственные средства Для нанесения на открытые раны и ожоги Другие лекарственные средства, к которым предъявляется требование «стерильность»	Стерильность
	Для применения местно, трансдермально Для применения интравагинально Для ведения в полости yxa,ноca Для введения в дыхательные пути (за исключением тех лекарственных средств, которые должны быть стерильными)	Общее число аэробных бактерий и грибов (суммарно) - не более 10 2 в 1 г или в 1 мл Отсутствие бактерий семейств Enterobacteriaceae в 1 г или в 1 мл Отсутствие P . ае ruginosa в 1 г или в 1 мл Отсутствие S . aur е us в l г или в 1 мл
	Для приема внутрь или введения ректально А. Лекарственные средства u з субстанций синтетического происхождения Б. Лекарственные средства из субстанций природного происхождения (растительного, животного, минерального), за исключением средств, включенных в Категорию 4	Общее число аэробных бактерий не более 10 3 в 1 г или в 1 мл Общее число грибов не более 10 2 в 1 г или 1 мл Отсутствие E . со li в 1 г или 1 мл Общее число аэробных бактерий не более 10 4 в 1 г или в 1 мл Общее число грибов не более 10 2 в 1 г или в 1 мл Отсутствие E . со li в1 г или в1 мл Отсутствие бактерий рода Salmonella в 10 г или в 10 мл Отсутствие P . aeruginosa в 1 г или в 1 мл Отсутствие S . aureus 1 г или в1 мл Энтеробактерий - не более 10 2 в 1 г или в 1 мл
	В. Детские лекарственные средства	Общее число аэробных бактерий не более 500 в 1 г или в 1 мл Общее число грибов - не более 50 в 1 г или в 1 мл Enterobacteriaceae в 1 г или в 1 мл Отсутствие P . aeruginosa в 1 г или в 1 мл Отсутствие S . aureus в 1 г или в 1 мл
	Лекарственные средства, состоящие из одного вида сырья (фасованная продукция) или нескольких (сборы), также растительное сырье «ангро» А. Лекарственные растительные средства или лекарственное сырье «ангро», применяемые в виде настоев и отваров, приготовленные с использованием термической обработки В. Лекарственные растительные средства или лекарственное сырье «ангро», применяемые без термической обработки	Общее число аэробные бактерий не более 10 7 в 1 г или в 1 мл Общее число грибов не более 10 5 в 1 г или 1 мл E . со li - не более 10 2 в 1 г Общее число аэробных бактерий не более 10 в 1 г или в1 мл Общее число грибов не более 10 4 в 1 г или в 1 мл Отсутствие E . со li в 1 г или в 1 мл Отсутствие бактерий рода Salmonella в 10 г или в 10мл Энтеробактерий - не более 10 2 в 1 г или в 1 мл

Таблица 4 – Микробиологическая чистота субстанций и вспомогательных материалов для производства лекарственных средств

	Применение
	Субстанции для производства: Стерильных лекарственных средств Нестерильных лекарственных средств, относящихся к Категории 2	Общее число аэробных бактерий и грибов (суммарно) не более 10 2 в 1 г или в 1 мл Отсутствие бактерий семейства Enterobacteria сеае в 1 г или в 1 мл
	Нестерильных лекарственных средств, относящихся к Категории 3В	Отсутствие P . aeruginosa в 1 г или в 1 мл Отсутствие S . aureus 1 г или в 1 мл
	Субстанции синтетического происхождения для производства нестерильных лекарственных средств	Общее число аэробных бактерий не более 10 2 в 1 г или в1 мл Общее число грибов не более 10 2 1 г или в 1 мл Отсутствие E . со li в 1 г или в 1 мл
	Субстанции природного происхождения (растительного, животного или минерального) Вспомогательные материалы (мука пшеничная, крахмал, тальк и т.д. )	Общее число аэробных бактерий не более 10 2 в 1 г или в 1 мл Общее число грибов не более 10 в 1 г или в 1 мл Отсутствие E . со li в 1 г или в 1 мл Отсутствие бактерий рода Salmonella в 10 г или в 10 мл Отсутствие P . aeruginosa в 1 г или в 1 мл Отсутствие S . aureus в 1 г или в 1 мл Энтеробактерий не более 10 2 1 г или в 1 мл

Как видно из таблиц, стерильными должны быть инъекционные препараты, мази, пленки, глазные капли и все лекарственные формы для новорожденных, для местного лечения гнойных ран, язв, ожогов.

Лекарственные формы для приема per os не должны содержать патогенных и условно-патогенных микроорганизмов.

Допускается не более 100 микробных клеток в 1 г (мл) препарата для лекарственных форм местного, интравагинального применения, а также для применения в полости уха и носа.

В состав некоторых нестерильных лекарственных препаратов входят компоненты и консерванты, обладающие антимикробным действием. Чтобы избежать неправильной оценки результатов испытания на микробиологическую чистоту предварительно определяют действие лекарственного средства в отношении следующих тест-культур: Staphylococcus aureus , Escherichia coli , Pseudomonas aeruginosa , Bacillus subtilis (cereus ), Candida albicans . Для культивирования тест-культур применяют соответствующие среды (таблица 5).

Таблица 5. Среды для культивирования тест-культур

Андрей Гой,
Григорий Костюк,
Роман Смишко
ОАО «Фармак»

4. Практика применения подходов по оценке и минимизации рисков перекрестной контаминации в случае совмещения производства

В рамках проекта создания или модернизации производства дженериковых , затрагиваемых «серыми списками» пп. 3.6, 5.18, оценка совместимости продуктов может включать:

Предварительную оценку рисков
Формализованную оценку рисков и выработку превентивных мероприятий
Проверку эффективности мероприятий по результатам их внедрения

Предварительная оценка рисков проводится при формировании задания на проектирование нового производства или реконструкцию существующего. Условием ее проведения является консолидация следующей актуальной информации:
1. Назначение, расположение и масштаб производства.
2. Маркетинговый обзор:

препараты сравнения,
ожидаемые объемы продаж,
размеры серий,
заявляемые рынки сбыта,
регуляторные ограничения.

3. Фармакологические, токсикологические и физиологические проявления действующих или вспомогательных веществ с выраженным вредным эффектом и, где уместно, продуктов распада:

терапевтические дозы,
биодоступность в зависимости от способа введения,
органы и мишени,
показания и противопоказания к медицинскому применению,
характер побочных реакций организма; острое/хроническое течение,
обратимость воздействия,
индивидуальная непереносимость; гиперчувствительность, сенсибилизация,
сведения о токсичности,
мутагенность/тератогенность/карциногенность,
репродуктивная токсикология.

Накопление подобного массива данных позволит оценить для перечисленных субъектов перекрестной контаминации степень опасности их непреднамеренного приема.
4. Фармацевтические характеристики продукта – объекта перекрестной контаминации:

способ введения,
терапевтические дозы – суточный прием,
состояние больного и длительность курса лечения,
популяционные группы (пол, возраст, фармакогенетика и т.д.).

5. Физические и технологические атрибуты действующих, агрессивных вспомогательных веществ, полупродуктов и готовой продукции:

внешний вид,
агрегатное состояние,
концентрация,
плотность,
растворимость,
смачиваемость, когезионные и электростатические свойства,
устойчивость молекулы к разрушению,
размер кристаллов/частиц,
диспергируемость,
текучесть,
поставляемая тара.

6. Особенности процесса/операций:

пылеобразование,
экспозиция (закрытый либо открытый процесс),
масштаб, продолжительность и периодичность операции/экспозиции,
потребление/выделение энергии,
температура/давление,
рутинная/нестандартная ситуация,
зависимость от мастерства и квалификации оператора,
способ трансфера между стадиями,
межоперационный контроль.

7. Что является:

предметом – пыль, газы, частицы, испарения, брызги, организмы…
…и носителем перекрестной контаминации – перепутывание с чужеродным продуктом, остатки на контактирующих поверхностях, механический перенос, воздушное попадание.

8. И, наконец, насколько чистым должно быть производство для перехода на следующий препарат, а точнее – какое количество оставшегося после удаления вещества, переместившись в серию последующего продукта, все еще будет признаваться безопасным для невольного конечного потребителя.

Меру такого максимально допускаемого переноса MAC определят с одной стороны фармакологическое, токсикологическое и физиологическое действие кросс-контаминанта, а с другой – размер серии, суточный прием, способ введения, продолжительность лечения и целевой профиль пациентов гипотетически контаминированного препарата.

Фармакологический критерий – основан на разовой терапевтической дозе TD с учетом фактора безопасности от 100 до 100 000, уменьшающего ее до значения, при котором она наверняка перестает быть фармакологически активной.
Токсикологический критерий – исходит из того, чтобы нечаянный реципиент не получил кросс-контаминанта в количестве более чем ADI . Такое максимально безопасное количество определяется на основании NOAEL с учетом соответствующего понижающего фактора неопределенности, компенсирующего внутривидовую и межвидовую вариабельность. В свою очередь, NOAEL выводится из результатов токсикологических исследований на лабораторных животных.
Физиологический критерий – основан на потенциальных физиологических реакциях организма, их тяжести и частоте по отношению к известным или предполагаемым количествам контаминанта. Диапазон последствий, учитываемых для оценки данного критерия, весьма широк. Незначительное физиологическое воздействие может проявиться субъективным ощущением легкого постороннего аромата в случае перекрестного загрязнения сильно пахнущими компонентами предыдущего продукта. Но физиологическим ответом может быть и анафилактический шок с летальным исходом при введении следовых количеств вещества, на которое развита сверхчувствительность у существенной группы пациентов.

Фото 3. Производство инъекционных препаратов в ампулах и флаконах ОАО Фармак.

В отличие от первых двух критериев, для последнего довольно сложно установить однозначные пределы. В некоторых случаях «на помощь» готовы прийти отдельные пособия по , не допускающие контаминацию медикаментов «аллергизирующими ингредиентами» в количестве «выше предела обнаружения наиболее чувствительного из имеющихся аналитических методов».

Проблема отнесения тех или иных веществ к подобным «аллергизирующим субстанциям» уже была рассмотрена в 1-й части настоящей статьи. Здесь отметим лишь, что открытие новых классов высокоактивных веществ, изобретение технических средств для их безопасного производства, юность иммунологии как науки и истощенность иммунной системы постиндустриального Homo sapience – все это не дает надежды на скорое завершение дискуссии по этому поводу между регуляторами, учеными и промышленниками.

Это значит, что риски и последствия принятого решения о совмещении либо разделении и далее будет нести фармпроизводитель. Поэтому, взвесив все рассмотренные обстоятельства, и выбрав из трех наиболее жесткий критерий максимально допустимого переноса кросс-контаминантов с учетом их химических, физических и технологических особенностей, а также «наихудшего» по совокупности показателей препарата-реципиента, мы увидим, в конечном счете, каков порядок наиболее строгой величины MAC :

Величина, которая покажет меру остаточного риска, считающегося приемлемым для конкретной номенклатуры конкретного производства.
Величина, удерживая которую в предписанных границах, возможно рассматривать кросс-контаминант лишь как одну из нежелательных (но неизбежных) микропримесей, не требующих квалификации.
Величина, превысив которую производитель не сможет гарантировать ни безопасности пациента, ни качества продукта, ни соблюдения регуляторных требований.

Врага надо знать в лицо. В нашем случае «лицом врага» может быть стакан, крупица либо песчинка МАС «вражеского» вещества с присущими ему физико-химическими свойствами и прогнозируемыми условиями возникновения и миграции в процессе производства.

Для МАС, измеряемого парой сотен грамм, четко прописанный визуальный контроль остатков будет практичнее любого аналитического метода. Для МАС, выражаемого количеством типографской краски в точке этого предложения, чрезмерные временные, людские или материальные ресурсы, требуемые для достижения и аналитического контроля целевого критерия чистоты в отобранном образце, могут стать решающим фактором отказа от объединения различных групп продуктов на одном производстве.

Сведение вышеперечисленной информации в единый массив, насыщенный конкретными цифрами и показателями, – это не просто база данных, но информационная ткань, из которой затем будет пошит как концептуальный проект, так и официальный отчет об оценке рисков. А пока предварительная и неформальная оценка совместимости номенклатуры препаратов и мер, направленных на удержание кросс-контаминации под контролем, предоставит возможность отбора наиболее перспективной модели организации производства.

Такая раздельная или совместная модель, положенная в основу проектирования, далее предопределит принципиальные технические решения, позволит оценить осуществимость проекта в рассматриваемой конфигурации и прикинуть его окупаемость.

Формализованная оценка рисков. Хотя надлежащий инжиниринг производства безусловно оказывает определяющее влияние на снижение рисков перекрестной контаминации, для высокоактивных веществ действенный контроль возможен только совместными техническими и организационными решениями.

Несовершенство инженерных аспектов может быть скомпенсировано организационными мерами, а слабость административного контроля должна быть уравновешена надежными техническими средствами.

Поэтому для того, чтобы формализованная оценка рисков перекрестного загрязнения на совместном производстве соотносилась с глубиной проблематики, в ее основе должны лежать не только исходные данные и базовый проект, но также и концепт рабочих процедур, направленных на снижение угрозы кросс-контаминации. Последнее особенно важно в случае нетривиальной компоновки продуктов для локальных мультидженериковых компаний, контрактных производителей, опытно-промышленных участков.

Исходные знания о продукте и понимание процесса, декомпозиция технологических и вспомогательных операций в контексте планировочных решений и предполагаемого набора оборудования позволят идентифицировать наиболее вероятные источники, носители, пути и условия миграции потенциальных кросс-контаминантов, а также выработать релевантные мероприятия по минимизации указанных факторов.

Перепутывание/перемешивание/подмена очевидно является кульминацией перекрестной контаминации и важнейшей причиной отзывов, порождающей наиболее трагичные последствия.

Нулевая величина риска возникновения перекрестной контаминации не является научно обоснованной, практически достижимой, да и в принципе необходимой. В то же время фармпроизводитель должен предпринять все мыслимые меры, чтобы обеспечить для каждого обрабатываемого объекта идентичность его сущности и обозначающей эту сущность информации.

Очевидно также и то, что сама возможность соприкосновения двух препаратов, относящихся к разным группам АТК, один из которых высокопотентен и, быть может, антагонистичен по отношению к другому, является главным фактором риска совместного производства. Риска утраты идентичности, с наибольшей остротой сопутствующего стадиям упаковки, когда случайная ошибка нередко выявляется уже за пределами компании. Риска, для которого возможная тяжесть ущерба может значительно превысить совокупный ущерб от остальных 3-х носителей.

До сих пор на слуху скандальные события, имевшие место в Польше и России, когда во флаконе/ампуле вместо заявленного содержался анестетик, что было обнаружено уже после его введения пациентам.
Независимо от истинной причины происшествия – слабая организация производства и системы контроля, трагическое стечение обстоятельств, подлог или диверсия – означенный миорелаксант, вызывающий остановку дыхания, но отсутствующий в GMP-списках для раздельного выпуска, является еще одной показательной иллюстрацией некорректности принятия решения о производственной сочетаемости продуктов на основе волюнтаристских категорий

Удерживание остатков на оборудовании в контакте с продуктом. Непосредственно контактирующие поверхности являются вторым по значимости носителем кросс-контаминации.

В рамках целостного подхода к перекрестному загрязнению рассчитанный ранее МАС характеризует кумулятивную величину кросс-контаминанта, складывающуюся из непосредственного переноса (через контактирующие поверхности) и опосредованного переноса (через механические носители и через воздух). Поэтому, исходя из допускаемой весомости последующих двух носителей перекрестного загрязнения, МАС для валидации очистки будет представлять лишь часть от МАС кумулятивного, пропорционально вкладу
контактирующих поверхностей.

Механический перенос относится к ситуации, когда активное вещество из одного процесса случайно, непреднамеренно поступает в другой посредством одежды, оборудования, бумаги и т.д. Подобные объекты являются механическими переносчиками и наименее предсказуемыми носителями кросс-контаминантов. Конечно же, это связано с тем, что субъектом контаминации выступает человек, действия которого возможно зарегулировать, но очень сложно спрогнозировать реальную динамику его поведения.

Кроме того, в отличие от валидации очистки, для которой остатки предыдущего продукта/деграданта можно рассматривать равнораспределенными по всей площади контактирующей поверхности (при условии определенных допущений), перекрестная контаминация посредством механического переноса является величиной случайной и несет дополнительные вызовы для ее идентификации и последующего контроля.

Воздушный способ контаминации , ассоциированный со взвешенными в воздухе аэрозолями и захватыванием частиц с неконтактирующих поверхностей, несмотря на повышенное внимание со стороны аудиторов, при ближайшем рассмотрении оказывается не столь большой проблемой. Санитарный дизайн чистых помещений и воздухотехники для фармпроизводств изначально задает высокую планку поддержания чистоты воздуха. Другим смягчающим обстоятельством является наличие продвинутых решений производственной санитарии и гигиены труда, направленных на минимизацию концентраций вредных веществ в воздухе.

Таким образом, заимствование готовых решений из сферы охраны труда, промышленной безопасности и экологии (из которой, кстати говоря, в фармацевтику и пришла методология оценки рисков) значительно обогащает арсенал предотвращения перекрестной контаминации посредством механического и воздушного переноса. Связано это и с тем, что основным принципом указанных дисциплин является локализация источника опасности в месте его возникновения с целью недопущения дальнейшего распространения.

Сегодня в мире систем классификаций опасности вредных веществ по степени воздействия на организм существует больше, чем трактовок GMP. Тем не менее, какая бы признанная концепция не была избрана – от профессиональных обществ, от специализированных консультантов или от ведущих корпораций – все они позволяют соотнести степень вредности и допустимую концентрацию вещества в рабочей зоне с конкретными техническими решениями по ее достижению.

Фото 4. Линия для розлива высокоактивных препаратов в изолирующем исполнении

Уместным техническим средством может стать простая вытяжка для веществ, вызывающих местное раздражение, с уровнем допустимого суточного потребления ADI в несколько миллиграмм и выше. Но на другом краю шкалы опасности единственно пригодным средством защиты могут оказаться лишь изолированные роботы, если речь идет о веществах, вызывающих необратимые изменения и/или канцерогенные, тератогенные, мутагенные и прочие «генные» эффекты с допустимыми поглощениями ADI в сотню нанограмм и ниже (хотя иногда подобными свойствами могут обладать вещества в количествах на 3 порядка больше). К сожалению, подобных решений безнадежно устаревший отечественный стандарт по классификации и общим требованиям к безопасности химических веществ предложить не способен.

Фото 5. Развешивание цитотоксичного действующего вещества в изоляторе

Несмотря на то, что промышленная гигиена и в рассматриваемом вопросе могут оперировать одинаковыми исходными данными, их приемлемость, применение и интерпретация будут существенно отличаться при оценке потенциальной угрозы для оператора и для пациента.

Тем не менее, дальнейшее проникновение понятий охраны труда и окружающей среды в область ответственности GMP представляется неизбежным. Уже сегодня европейские GMP аудиторы в ходе проверок живо интересуются, каким образом инспектируемая фармкомпания защищает работающий персонал и окружающую среду от вредных воздействий выпускаемых препаратов.

Существенным подспорьем в организации иерархии контроля за перекрестной контаминацией и выработки мероприятий по ликвидации нестандартной/аварийной ситуации может стать концепция биологической безопасности, адресованная практике обращения с микроорганизмами в зависимости от степени их патогенности и вирулентности. Зачастую сверхлимитные концентрации в воздухе не воспринимаются человеком и не могут быть специально измерены каким!либо сенсором в режиме реального времени. Таким образом, для веществ, обладающих биологической активностью в ничтожных количествах, задача управления рисками может быть сложнее, чем в ядерной индустрии, где радиологические вещества по крайней мере могут быть обнаружены on-line!

Наконец, строительные нормативы и промышленные нормы гидроизоляции и пожаровзрывобезопасности могут регламентировать более жесткие требования по разделению/обособлению производств, чем фармацевтические правила надлежащей производственной практики, тем самым делая выбор более однозначным. Например, при использовании в технологии определенных количеств органических растворителей, необходимость для обращения с ними однонаправленной вентиляции снимет вопросы оснащения рециркуляционной системы средствами защиты от реконтаминации.

Не вдаваясь в организационную принадлежность деятельности по оценке рисков перекрестной контаминации, очевидно, что полноценной такая оценка может быть только в случае реализации мультидисциплинарного и межфункционального подхода с привлечением экспертов из области разработки продукта, обеспечения качества, инжиниринга, производства, охраны труда.

Еще одна предпосылка успеха – это правильный выбор методов упорядочивания исходных данных и инструментов формализации оценки риска. И, если на предварительном этапе вполне можно ограничиться эмпирическими методами и базовым инструментарием согласно ICH!Q9, то для составления официального отчета, чтобы «уровень усилий, формализации и документирования процесса управления рисками определялся значимостью и сложностью рассматриваемой проблемы», общепринятые инструменты должны быть настроены под конкретную решаемую задачу.

Для типового производственного участка готовых форм количество рассматриваемых факторов перекрестной контаминации может составлять несколько сотен. Поэтому для правильного и полного выявления подобных факторов, для их группировки по стадиям и источникам возникновения, носителям и векторам миграции и, наконец, для оценки степени их влияния могут понадобиться куда более продвинутые техники организации и представления информации, вплоть до имитационного моделирования. При этом, конечно, детальное моделирование процессов как на микро- так и на макро- уровне имеет смысл только в случае четкого понимания, какие именно аспекты реальной системы нужно отображать.

А отображать в данном случае нужно лишь то, что позволит затем сформулировать мероприятия по снижению риска перекрестной контаминации, оценить их эффективность и приемлемость остаточного риска для пациента и для бизнеса. В нашей компании для практической оценки влияния производственных факторов на достижение конечной безопасности пациента/целевого качества продукта используется трехступенчатый метод 3LICA , позволяющий адаптировать общеизвестные методы FMEA и HACCP под специфику промышленной фармацевтики.

Данная методология была разработана на ОАО «Фармак» и применена в ходе реализации Проекта по созданию и запуску нового мультиноменклатурного производства ТЛФ в 2005–2007 годах. Это позволило обобщить/выработать технические решения, процедурные мероприятия и необходимые средства контроля.

Примеры продвинутых/дополнительных практических способов программы минимизации рисков перекрестного загрязнения на совместном/совмещенном производстве (основные меры по предотвращению перепутывания и перекрестного загрязнения перечислены в GMP для ГЛФ)

В каждой ячейке способы снижения рисков расставлены, как правило, от наиболее эффективных (и, нередко, дорогих) – до наименее значимых. Например, однонаправленная система воздухотехники, радикально улучшая ситуацию с перекрестной контаминацией, является более затратной в эксплуатации по сравнению с рециркуляционной (в особенности для нагрева и охлаждения), несет большую нагрузку на фильтры, ведущую к их частой замене, более сложна для поддержания целевых параметров чистых помещений и т.д.

Фото 6. Мультиноменклатурное производство Твердых Лекарственных Форм ОАО «Фармак». Конфигурация участка в виде автономных рабочих центров, запертых повышенным давлением технологического коридора, является ключевым решением, позволяющим организовать параллельное производство различных продуктов

Способы снижения рисков, будучи упомянуты в таблице лишь единожды, тем не менее, могут быть адресованы сразу нескольким носителям перекрестной контаминации. Разумеется, если применить на одном участке все вышеперечисленные меры, куда дешевле будет построить два отдельных.

Перегруженность и переусложненность инженерных решений в сочетании с ресурсопожирающими административными мерами приведут к тому, что экономические соображения (первичные инвестиции, эксплуатационные затраты, удобство пользования) безусловно склонят чашу весов в сторону отдельного производства, либо отказа от планов освоения и выпуска высокоактивного продукта.

Но все же, вызов для модератора оценки рисков заключается в том, чтобы на основании исходных данных, спроектированной конфигурации и описанного режима производства, при помощи адаптированных методик анализа рисков и коммуникативных навыков, выбрать наиболее подходящие, эффективные и, по-возможности, малозатратные способы снижения рисков.

Фото 7. Мультиноменклатурное производство Твердых Лекарственных Форм ОАО «Фармак». Для открытых манипуляций с веществами повышенной активности предназначены средства первичной, вторичной и третичной локализации. Дополнительный костюм оператора снимается в переходном шлюзе при выходе в технологический коридор

Проверка эффективности мероприятий по результатам их внедрения до начала коммерческого производства выполняется при помощи валидационных испытаний и предпускового GMP аудита. Такая обратная связь позволит сопоставить План минимизации рисков кросс-контаминации и его фактическое выполнение. И все же, подлинным критерием правомочности совмещения высокоактивных продуктов на одном производстве будет способность предприятия постоянно поддерживать его в состоянии, достигнутом в начале эксплуатации. А подтверждением такой способности будут периодический и непрерывный мониторинг критических параметров, систематическая ревалидация, регулярные самоинспекции и, самое главное, ответственность и компетенция, предусмотренные для анализа полученных результатов и принятия управленческих решений.

Тем не менее, вся эта выстроенная с большим трудом доказательная конструкция может рухнуть в один момент при внесении неконтролируемых изменений в номенклатуру участка, где высокоактивные продукты производятся по совместной/совмещенной схеме.
Поэтому сформированная модель оценки производственных факторов – это не одноразовая акция, а долгосрочный механизм, прогоняя через который разрабатываемый продукт, всегда можно быстро оценить приемлемость последнего для конкретного участка, достаточность имеющихся способов минимизации рисков или необходимость выработки новых. К особо активным продуктам, безусловно требующим пропускания через подобный риск фильтр, относятся:

вещество, терапевтическая суточная доза которого ниже 10 мг;
вещество, среднесменная предельно допустимая концентрация которого ниже 10 мкг в м3 вдыхаемого воздуха;
вещество, которому присуща высокая селективность, например, способность связываться со специфическими рецепторами либо подавлять специфические ферменты;
вещество, несущее потенциал возникновения рака, мутации, обладающее пренатальным воздействием или репродуктивной токсичностью;
новое соединение с неизвестной активностью или токсичностью;
препарат-реципиент с еще более худшим соотношением размера серии и величиной суточного приема, ведущим к пересмотру MAC и целевых критериев чистоты.

Таким образом, целостное и рациональное производства в мультипродуктовой среде позволяет производителю фармпрепаратов:

формализовать программу действий для реализации технических решений, организационных мероприятий и механизмов контроля, направленных на минимизацию рисков перекрестной контаминации;
верифицировать совместимость номенклатуры, модель организации и режимы производства на соответствие нормативам прямого действия и имеющимся регуляторным ожиданиям;
определить объем, содержание и формат валидационного сопровождения Проекта создания мультиноменклатурного производства;
сформировать пакет документов для проведения экспертизы Проекта на соответствие GMP – ;
приблизиться к балансу риск – выгода, регуляторные требования – операционная гибкость, инвестиции – окупаемость;
развивать культуру принятия решений на основе оценки рисков и научного подхода;
оценить и транслировать бизнес-риски для возможных финансовых убытков, приостановки поставок продукта/бизнес-процесса, подрыва репутации и падения капитализации компании/торговой марки, неэффективного использования ресурсов вследствие выявления на рынке кросс-контаминированного продукта;
и, наконец, обосновать избранные подходы к организации производства в ходе согласования проекта или проведения официального аудита GMP инспекцией.

5. Многоцелевые производства ГЛФ: для пациента и для бизнеса

Фото 8. ОАО «Фармак».

В общем, создание и эксплуатация мультипродуктового производства является образцом Lean Manufacturing по отношению к производству выделенному. Современная фармацевтика богата примерами, когда монопродуктовый завод простаивал, ибо препарат не был успешен, или даже не получал регуляторного одобрения. Недавняя история фарминдустрии показывает, что участки, изначально созданные под выпуск одного продукта, требовали существенной реконструкции для переоснащения под многономенклатурное производство.

Даже на украинском фармацевтическом рынке, с его архаичной структурой, вклад препаратов «серого списка» в суммарные объемы продаж доходит до 20%, львиную долю из которых составляют гормоны и . Очевидно, что в совокупном продукте отечественного производителя процент высокоактивных несколько меньше, так как налаживание выпуска подобной продукции требует дополнительных компетенций.

Тем не менее, даже для сохранения имеющихся процентов, не говоря уже о борьбе за импортозамещение сегмента высокоактивных препаратов (как правило, отличающихся благоприятной рентабельностью), в свете введения обязательных GMP, большинство постсоветских производителей «серого списка» окажутся перед необходимостью если не полного переоснащения, то хотя бы частичной реконструкции.

Фото 9. ОАО «Фармак». Асептическое производство, на котором, исходя из специфики и активности препаратов, реализовано разделение по кампаниям, системы автоматизированной очистки, частичное выделение оборудования

Конечно, выделенное производство всегда проще в дизайне, эксплуатации и контроле. На обособленном участке гордиев узел перекрестной контаминации может быть разрублен одним махом. Тем не менее, в странах СНГ далеко не все обеспокоенные перевооружением предприятия имеют такую роскошь, как свободная земля с подведенной инфраструктурой, время на согласование в инстанциях проекта зданий и сооружений нового производственного комплекса и т.д.

Те же производители антибиотиков, гормонов и прочих «сильнодействующих медикаментов», которые представляют скорее историческую ценность, вероятно уже давно осознали свою непроходимость через игольное ушко GMP без реализации принципиальных технических решений. Какую бы стратегию не выбрал производитель «серого списка» – стройку с нуля, комплексное перевооружение или точечную модернизацию – получение отзыва национальных GMP органов до начала крупных вложений поможет обрести уверенность в правильности избранных решений.

Периодические перестановки регуляторных команд на просторах СНГ, когда позиция последователей может не совпадать с мнением предшественников, а также отсутствие единого «канонического» толкования соответствующих разделов GMP может обусловить потребность в дополнительной экспертизе. Поэтому для оценки особо многообещающих совмещаемых проектов на всякий случай рекомендуется привлекать также западных партнеров, консультантов и, по возможности, представителей официальных GMP инспекторатов европейского сообщества.

Для предприятий, у которых высокопотентных продуктов в ассортиментном портфеле больше, чем можно произвести самостоятельно, либо они не входят в область технологической специализации, остается возможность аутсорсинга для организации цепи поставок неупакованного балка или контрактного производства.

Мировой финансовый кризис, переизбыток мощностей по выпуску устоявшихся готовых форм, перепрофилирование заводов транснациональных корпораций под контрактные производства на фоне бурного роста индийских специализированных подрядчиков заставляет аутсорсеров быть посговорчивее при калькуляции своего гонорара.

Лекарства становятся все более активными. Терапевтическое действие большинства новых молекулярных соединений проявляется в количествах от считанных нанограмм до десятков микрограмм, что дает им существенные клинические преимущества по сравнению с лекарствами предшествующих классов

Однако промышленные и информационные технологии также неуклонно прогрессируют. Прикладные аналитические методы бьют все новые рекорды чувствительности. Эволюция регуляторной парадигмы позволяет применить практический риск-менеджмент для подавляющего числа веществ. Поэтому вполне возможно, что с развитием фармацевтической науки, техники и производства в будущем даже сенсибилизаторы и инфекционные агенты уже не будут требовать территориально-пространственного выделения.

Нечувствительного к подобным трендам инспектора вполне можно понять. У него своя правда – на нем лежит огромная ответственность, он рискует своим именем и репутацией, если что-то произойдет не так. Насколько он сможет проникнуться – зависит от умения производителя убедить, что используемые им нетрадиционные подходы «гарантируют уровень обеспечения качества по крайней мере эквивалентный установленному в действующем Руководстве GMP».

Однако реализация концепции совместного/совмещенного производства высокоактивных продуктов требует существенной концентрации усилий производителя, научно обоснованной оценки рисков, использования проактивных практик бенчмаркеров. И если у компании нет уверенности в подобных компетенциях, лучше избрать консервативный подход. Разумеется, подобный подход потребует существенно больше первоначальных вложений, зато позволит держать под контролем риски для пациента и риски нарушения регуляторных требований, что в последнее время становится все более тождественным.

Хотя окончательно ставить знак равенства между этими понятиями еще преждевременно Высокоактивные препараты все еще сильно подвержены эмоциональному восприятию в противовес рациональному взвешиванию.

Регулирующие органы по-прежнему опасаются высказывать внятное суждение по теме сосуществования на обособленном производстве разнородных высокопотентных лекарств. В ужесточении требований к сегрегации производств фармпродуктов может быть заинтересовано лобби транснациональных гигантов с целью повышения входных барьеров для мультидженериковых компаний.

Наконец, резонансный отзыв с рынка продукции, выпущенной в условиях совмещения и вследствие этого кроссконтаминированной представителями «серого списка», может прекратить дальнейшую полемику о целесообразности оценки сочетаемости лекарственных средств на основе рисков.

На таком фоне предсказать исход борьбы за формулировки требований GMP к организации производства высокоактивных продуктов вряд ли смогут и сами регуляторы. Тем не менее, концентрируясь на жесткой сегрегации на этапах производства готовых форм, регуляторная система пропускает в свои ворота удар за ударом. Существующая регуляторная практика не защищает от перекрестной контаминации даже авторитетных производителей субстанций (массовые отзывы Viracept по причине чрезмерной примеси продуктов разложения). Она не спасает и от перепутывания эксципиентов, для которых GMP пока не стало нормой (множественные летальные случаи по причине использования диэтиленгликоля вместо глицерина в производстве сиропов). Самые жесткие технические ограничения пока бессильны предотвратить контрафактные подмены на протяжении всей цепочки поставок активных веществ (гиперсульфатированный хондроитин вместо гепарина!).

В конце концов, принимает ли регулятор во внимание, какую вытяжку из антибиотиков, стимуляторов роста, кормовых пестицидов поглощает объект их опеки, употребляя типичный куриный бульончик для восстановления сил во время простуды?